本研究旨在确定克唑替尼联合派姆单抗在间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性晚期非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗中的剂量水平。这项研究将包括两个阶段。剂量发现阶段是确定联合方案的最大耐受剂量（MTD）。剂量扩展阶段是在MTD时进一步评估联合方案，以确定MTD是否也是推荐的II期剂量。　　
 

　　剂量水平0(DL0)是克唑替尼250mg每天两次(bid)与从第1周期第1天开始每3周静脉给予200mg帕博利珠单抗(Q3W)联合给药[DL0])；剂量水平-1(DL-1)是克唑替尼250mg每天两次×3周作为单药治疗，然后如果耐受，在克唑替尼单药治疗后与帕博利珠单抗200mgQ3W联合使用。　
　

　　在DL0入组的前两名患者中观察到两种剂量限制性毒性（天冬氨酸转氨酶[AST]升高/丙氨酸转氨酶[ALT]升高和疲劳）后，根据方案修改后的毒性概率区间对DL-1开放入组设计。在DL-1入组的7名患者中有2名观察到剂量限制性毒性，特别是肝功能检查升高。由于缓慢的研究招募导致申办者在剂量确定阶段过早终止研究，总共招募了9名患者，MTD尚未确定。　　
 

　　一名患者在永久停用克唑替尼后60天和永久停用派姆单抗后80天因疾病进展导致的5级肺炎死亡。　　
 

　　在两个治疗剂量水平中，三名患者经历了严重的不良事件(AE)；均归因于派姆单抗而非克唑替尼：一名患者出现4级肺炎(DL0)，第二名患者出现3级ALT升高和3级AST升高(DL0)，第三名患者出现3级ALT升高且AST升高(DL0)-1).　　
 

　　在与剂量限制性毒性相关的四名患者中，一种或两种研究药物被永久停用。在DL0的一名患者和DL-1的一名患者中，剂量限制性毒性被报告为严重。在DL0时，一名肝肿瘤广泛受累的患者出现剂量限制性毒性，即转氨酶升高（3级或4级ALT和AST分别增加至499-2095IU/L和433-921IU/L）报告为严重AE并归因于派姆单抗。该患者因第22天3级AST升高而永久停用派姆单抗，并使用泼尼松和呋塞米进行治疗。ALT和AST值在第85天恢复。在治疗中断19天后，克唑替尼继续使用至第259天，此时因疾病进展而停止使用。DL0的另一名患者有3级疲劳，这被认为是一种剂量限制性毒性。由于严重的pembrolizumab相关肺炎，这两种研究药物在第63天永久停用。患者因疾病相关性肺炎在停用两种药物后45天死亡。　　
 

　　DL-1的剂量限制性毒性是一名患者的3级ALT增加和另一名患者的ALT和AST的3级增加。在第一个患者中，3级ALT升高发生在第15天，被认为与两种药物有关；pembrolizumab被永久停用，而当ALT升高恢复至1级（第29天）时，克唑替尼剂量减至200mg，每日两次，直到第322天因疾病进展而永久停用。3级ALT升高在第50天恢复正常，无需任何治疗。另一名患者的ALT（高达923IU/L）和AST（高达663IU/L）的增加发生在第1个周期期间，被归类为归因于派姆单抗的严重AE。永久停用派姆单抗，并给予全身皮质类固醇，而克唑替尼最初是暂时中断（第15天），然后每天两次减至200毫克，并从第36天重新开始，此时ALT和AST已恢复到正常值。在第43天ALT升至3级和AST升至2级（分别为310IU/L和192IU/L）后，克唑替尼永久停用，两者均归因于克唑替尼；值在第64天标准化。没有任何转氨酶升高与伴随的总胆红素升高相关。
　　

　　接受治疗的所有9名患者都至少发生了1次AE。在DL0时，两名接受治疗的患者都经历了味觉障碍、转氨酶升高和发热等AE，所有这些都被认为与克唑替尼和派姆单抗相关。在DL-1的7名患者中，最常见的克唑替尼相关AE是腹泻、转氨酶升高和恶心（5名患者各占71.4%）；最常见的派姆单抗相关AE是转氨酶升高（4名患者；57.1%）；其中之一，转氨酶升高归因于克唑替尼和派姆单抗。未报告与治疗相关的5级事件。　
　

　　实验室数据显示从基线≤2级转变为基线后3或4级：在DL0时，各一名患者的ALT、AST和低钠血症发生变化；在DL-1时，两名患者(28.6%)出现淋巴细胞减少。在化学测试中，3名患者(42.9%)发生ALT变化，AST、高血糖、低钠血症和低磷血症各发生1名(14.3%)变化。在两种剂量水平下，共有5名患者的AST/ALT值升高，但没有人符合潜在Hy定律案例的标准。　
　

　　没有关于生命体征、心电图参数和东部肿瘤合作小组体能状态变化的相关发现。　　
 

　　由于在每个剂量水平测试的患者数量较少，因此无法记录对克唑替尼联合派姆单抗的抗肿瘤活性的总体评估。尽管在两个剂量水平上观察到一个完全反应和四个部分反应，抗肿瘤活性似乎很有希望，但这些结果可能与克唑替尼一线治疗中获得的结果一致。在这个小样本中，程序性死亡配体1(PD-L1)表达和反应之间没有明显的关系。
　

　　由于样本量小，本研究报告未进行药代动力学分析。通过免疫原性评估的派姆单抗抗药物抗体对所有患者均为阴性。　
　

　　由于在每个剂量水平评估的患者数量很少，因此无法评估其他肿瘤和外周血生物标志物的药效学特征，这些生物标志物可能与克唑替尼联合派姆单抗的作用机制或耐药性的发展相关。　　
 

　　由于在每个剂量水平测试的患者数量很少，因此未评估患者报告的结果。　　
 

　　本研究评估了克唑替尼与派姆单抗联合用于ALK阳性晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗的MTD和推荐的II期剂量，由于早期研究终止与低入组率相关，因此无法确定速度。发现该组合的安全性与每种研究药物各自已知的安全性一致。尽管在这个小样本患者中没有发现新的主要安全问题，但使用这种ALKTKI加PD-L1抑制剂组合引起的严重转氨酶升高的频率更高，这是一个令人担忧的问题。

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