根据2021 ASCO发布的PALOMA-3研究数据更新，对于HR阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者，哌柏西利+氟维司群在中位随访73.3个月后，与安慰剂+氟维司群相比获得总生存获益。PALOMA-3研究(NCT01942135)是一项国际随机、双盲、安慰剂对照试验，共入组521例在内分泌治疗期间或之后病情进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，按2：1随机接受哌柏西利(125mg/天，口服3周，每日一次，连续21天，停药1周，周期28天)+氟维司群(剂量为500mg,肌内注射，前三次注射每14天一次，之后每28天一次)或安慰剂+氟维司群。患者按绝经状态、既往激素治疗的敏感性和内脏转移情况进行分层。主要终点是研究者评估的无进展生存(PFS)，次要终点为总生存(OS)、客观缓解率(ORR)、临床获益率(CBR)和安全性。既往发布的PALOMA-3研究结果显示，相对于氟维司群单药，哌柏西利联合治疗可以显著延长PFS,所有亚组均能获益。2021 ASCO发布的结果显示，中位随访73.3个月后(数据截止2020年8月17日)，OS事件数为393(全体的75%)，氟维司群+哌柏西利组更新的中位OS为34.8个月，氟维司群单药组为28.0个月(分层HR=0.81; 95%CI: 0.65-0.99; 单侧P=0.0221)，氟维司群+哌柏西利治疗可降低死亡风险19.4%；5年OS率分别为23.3%(18.7-28.2)和16.8%(11.2-23.3)。
PALOMA-3统计学的假设和样本量的计算主要是根据主要终点PFS来设计，但统计学假设也兼顾了次要终点OS.因为PALOMA-3进行了两次中期分析，消耗了alpha值，需要单侧P<0.023才达到OS的统计学差异。相比较2018年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会中首次报告的OS数据(34.9 vs 28.0个月，未分层HR=0.79, P=0.0246)，延长随访28.5个月之后，2021 ASCO公布的P值进一步降低，OS持续获益，并且更加显著(未分层HR=0.79; 单侧P=0.0122)，具有统计学的差异。2018 ESMO公布的数据显示，既往对内分泌治疗敏感亚组获得具有统计学意义的10.0个月的OS改善，此次公布的PALOMA-3数据显示，联合方案使整体人群的OS显著获益，原因可能与晚期阶段未化疗人群的OS获益进一步呈现有关，提示内分泌治疗优先的重要性。PALOMA-3的结果从另一方面支持哌柏西利联合内分泌治疗作为一线治疗的首选。
PALOMA-3根据既定的分层因素进行OS亚组分析，除了原发内分泌耐药和既往接受过化疗的患者外，大多数亚组患者都可从哌柏西利联合治疗中获益。在410例对既往内分泌治疗敏感的患者中，研究组和对照组的中位OS分别为39.7 vs 29.5个月(HR=0.76；95%CI: 0.60~0.96, P=0.011)，OS绝对获益达到10.2个月。在未行晚期乳腺癌化疗的344例患者中，研究组和对照组的中位OS分别为39.3个月和29.7个月(HR=0.72; 95%CI: 0.55-0.94; P=0.008)，OS绝对获益达到9.6个月，死亡风险下降28%。在探索性终点分析方面，PALOMA-3通过检测ctDNA分析了ESR1、PIK3CA、RB1等17个基因，并分析了基因突变和疗效的关系。报告中介绍了ESR1、PIK3CA、TP53不同状态患者的OS数据，结果显示，无论是野生型还是突变型，患者均能获益于联合哌柏西利的治疗，OS显著延长。PALOMA-3研究中18例患者仍在接受治疗，其中15例(4.3%)接受哌柏西利联合氟维司群治疗，3例(1.7%)接受安慰剂联合氟维司群治疗。联合组和对照组分别有20例(7.5%)和32例(22.2%)患者接受了后续CDK4/6抑制剂治疗。PALOMA-3研究中，哌柏西利联合氟维司群使OS次要终点获益，说明疗效有持续性。在后续治疗中，治疗进展的患者大部分选择化疗或内分泌治疗，这些患者的OS获益结果提示，哌柏西利先用没有影响后续治疗的效果。
哌柏西利+氟维司群组的最常见的治疗期间不良事件(TEAE)为中性粒细胞减少症和白细胞减少症，发生率分别为84.3%和60.3%，3级事件发生率分别为57.7%和37.7%，4级事件为11.9%和0.9%。未观察到新的安全性信号。研究结论：经过超过6年的中位随访，在既往内分泌治疗进展的晚期乳腺癌患者中，哌柏西利+氟维司群组持续维持OS获益，在内分泌敏感和既往未接受过晚期乳腺癌化疗的患者中尤其明显。更新的数据中未观察到新的安全性信号。这项研究继续支持将哌柏西利+氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准治疗。
内分泌治疗是Luminal型晚期乳腺癌的主要治疗手段，但内分泌治疗的原发性和继发性耐药常常导致治疗失败，多年来这类患者的治疗进展相对缓慢，直至CDK4/6抑制剂出现。目前国际上已有三个疗效和安全性可靠的CDK4/6抑制剂，国内也有产品上市。CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂(AI)或者氟维司群联合用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线或者二线治疗，使得这类患者的PFS和OS都获得了长足的进步，目前已经成为指南推荐的一、二线标准选择。
2021 ASCO公布了PALOMA-3的OS数据，两组的OS差异有统计学意义，绝大多数亚组患者都可从哌柏西利+氟维司群治疗中获益，其中既往内分泌敏感、未接受晚期化疗的患者获益更显著。我们应客观看待同类研究在入组人群特征及研究设计等方面的差异对结果的影响。比如，PALOMA-3是唯一一个入组了既往晚期化疗患者的RCT研究，34%的患者针对晚期乳腺癌接受过化疗，35%的患者之前接受过超过2线的治疗，而后续的很多CDK4/6抑制剂的研究不允许接受过化疗的患者入组。抗肿瘤药物的疗效往往在前线较好，后线较差，而PALOMA-3研究使这些患者得到OS获益，支持哌柏西利联合氟维司群作为内分泌耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗。
PALOMA-3研究中，晚期未化疗人群接受联合哌柏西利治疗的OS获益显著，既往接受晚期化疗的患者的OS获益不明显，但PFS数据是显著获益的(9.9个月 vs 3.9个月，HR=0.43[0.32-0.57])，我们该如何分析这种现象？CDK4/6抑制剂的一系列临床研究都以PFS为研究终点，PFS显著延长，就是阳性结果。OS并非是CDK4/6晚期乳腺癌临床试验的主要终点，且不同临床试验入组的人群不一样，不能直接比较。PFS是基础，OS的提高往往建立在PFS改善的基础之上，但OS受后线治疗的影响较大。至于哪一个CDK4/6抑制剂具有更高的治疗指数？哪一个是“王中王”？只有头对头的多中心III期临床试验才能回答这样的问题。
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