根据VEGF抑制和PD-1/PD-L1阻断联合应用的临床前数据，开展一项转移性肾细胞癌联合用药的Ⅰ期递增剂量研究，nivolumab（2 mg/kg递增至5mg/kg每3周）联合舒尼替尼（33例患者50 mg/d,持续4周停2周）或帕唑帕尼（22例患者800 mg/d）。舒尼替尼联合治疗组的nivolumab剂量扩增至较高剂量并扩大入组患者，可接受既往未经过治疗的患者。
 

　　接受niv⁃olumab + 舒尼替尼82%的患者，以及接受nivolumab+帕唑帕尼70%的患者观察到3～4级治疗相关的不良反应，总共舒尼替尼组36%的患者和帕唑帕尼组25%的患者因为不良反应终止治疗，帕唑帕尼组因剂量限制性肝毒性终止。舒尼替尼组和帕唑帕尼组的ORR分别为52%和45%。尽管不良反应增加，该研究的有效率明显比任何单药组都高，尤其是很多患者既往曾接受过全身治疗。
 

　　说明800毫克的帕唑帕尼联合PD-1的肝脏毒性是很大的，大家要谨慎而为，可能把剂量降到600毫克或者400毫克，肝毒性要小一些，耐受性要好一些！
 

　　另外，一项Ⅰ/Ⅱ期pembrolizumab（K药）联合帕唑帕尼的临床研究，Ⅰ期研究20例患者的初步数据在2015年欧洲癌症进展上已报道。联合应用的肝毒性显著，65%（13/20）的患者肝功异常超过3级（全部患者已恢复至1级以下）。全队列中确认的ORR为40%（8/20），其中帕唑帕尼800 mg组为60%，600 mg组为20%。帕唑帕尼800mg组有1例完全缓解（completeresponse,CR）。需要探索新的剂量模式来降低联合治疗的肝毒性。

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