上尿路上皮癌CSCO 2020诊疗指南-思维导图概述上尿路上皮癌(Upper Urinary Tract Urothelial Cell Carcinoma,UTUC)定义∶特指位于肾盂及输尿管部位的上皮起源的癌症占所有尿路上皮癌的5-10%好发于70-90年龄段的患者,男女发病率之比约为3∶1。危险因素∶遗传性林奇综合征(Lynch Syndrome)、烟酒、马兜铃酸以及环境因素(饮水中的砷)等。临床表现 全程、无痛、间歇性肉眼血尿治疗特点∶以手术、化疗、放疗为基础,晚期患者可结合靶向治疗以及PD-1/PD-L1免疫治疗。多学科诊疗模式(MDT)学科构成① 泌尿外科、肿瘤内科、放疗科、影像科、病理科、核医学科② 骨肿瘤科、疼痛科、系统治疗不良反应管理的相关科室(心血管科、呼吸科、消化科、内分泌科、皮肤科、免疫科等)③ 营养科、检验科、遗传学专家、其他外科(如普外科)、介入科等成员要求① 高年资主治医师及以上② 副主任医师及以上讨论内容① 1)需要新辅助化疗的肌层浸润性尿路上皮细胞癌患者2)具有膀胱根治性切除指征,但采用保留膀胱策略的患者3)因医学原因无法耐受手术的病灶可切除的患者② 1)需要术后辅助放化疗的患者2)需要放疗、多种系统性抗肿瘤治疗结合的转移性患者3)转移性肿瘤局部出现严重症状的患者 4)高危UTUC保守肾脏的治疗策略③ ①主管医师认为需要MDT的患者(例如诊治有困难或存在争议)②推荐进入临床试验的患者日常活动① 固定学科、固定专家和固定时间(建议每1~2周1次),固定场所② 根据具体情况设置影像和病理诊断原则(1)诊断手段① 腹盆腔增强CT+CTU(2A);膀胱镜检查(2A)② 腹盆腔增强MRI+MRU;输尿管镜检查(2A)尿液细胞学(3类);尿液荧光原位杂交(FISH);利尿肾动态显像③ 腹盆腔CT平扫+逆行肾盂输尿管造影;腹盆腔MRI平扫;静脉肾盂造影IVP;腹盆腔超声检查; 尿液肿瘤标志物影像检查说明泌尿系统CT成像/CTU临床首选影像学检查方法可较为准确区分T3期以上病变,但在区分Ta,T2分期时价值有限对于扁平状浸润型生长的肿瘤容易漏诊膀胱镜检查及活检所有上尿路尿路上皮瘤(UTUC)患者,术前均须进行尿道膀胱镜检查,排除膀胱或前列腺尿部肿瘤增强磁共振尿路成像/MRU作为造影剂过敏或肾功能不全无法行CTU的患者替代影像检查方法 肾功能衰竭患者可无需造影剂检查对<2cm肿瘤敏感性低以及存在假阳性,使用价值有限严重肾功能不全患者(内生肌酐清除率<30mL/min)的患者中,应限制使用钆基造影剂输尿管检查术前明确诊断和病理的重要手段对于CTU影像表现典型结合尿脱落细胞诊断明确者,可无输尿管检查,直接行根治性肾输尿管切除术影像和脱落细胞诊断不充分者,或拟选择保肾治疗需明确肿瘤危险分层患者,输尿管检查及活检为必须检查手段尿细胞学推荐每位患者进行 尿路上皮损伤或尿路感染时假阳性率增加可在膀胱镜下通过膀胱冲洗样或输尿管镜下原位排尿后获得 特异性高(>90%),教感性相对较低(35%~65%)荧光原位杂交(FISH)推荐有条件的单位开展 各家中心报道敏感性和特异性差异较大肾动态显像包括肾血流灌注显像和肾实质功能动态显像 可分别估测双侧肾小球滤过率,对预估准备拟行根治手术患者术后肾功能校大意义逆行肾盂输尿管造影适用于肾功能不全且无法行MR检测患者腹盆腔MRI平扫不是UTUC首选检测方法,仅肾功能不全无法行增强CT/MRI时使用可提供尿路水成像,了解梗阻部位及肿瘤的单发及多发,有助手术方案制定 MRI平扫优于CT组织辨识度,利于判断肿瘤与周围组织器官的关系静脉肾盂造影IVP在UTUC诊断价值有限,准确性欠佳,不作为常规推荐腹盆部超声检查可通过肾积水筛查UTUC,可对病灶初步评估 因无创、简便易行,可作为筛查检查及体检,单独应用临床价值有限尿液肿瘤标记物包括NMP22、膀胱肿瘤抗原(BAT)等,作为UTUC诊断及随访参考指标敏感性较高,但假阳性也相对高头频CT/MRI及骨扫描并非初诊患者的常规检查 患者有骨痛、病理性骨折或定位体征等相应症状是可推荐可用于晚期肿瘤转移方位和肿瘤负荷的评估PET/CT在诊断及鉴别诊断相较于传统检查无明显优势,不建议单独使用 在UTUC肿瘤复发评估中,有较高准确性对较小病灶敏感性及特异性未优于CTU对于怀疑淋巴结及远处转移患者,可使用此检查提供完整影像学分期信息。但该检查评估淋巴结转移的敏感性有争议影像分期 (T1-4N0-2M0-1)① 腹盆腔增强CT+CTU(2A);胸部CT(1A);必要时头颅CT/MRI(1A);必要时骨扫描(1A)② 腹盆腔增强MRI+MRU; PET/CT③ 腹盆腔CT平扫+逆行肾盂输尿管造影;腹盆腔MRI平扫;静脉肾盂造影IVP影像和病理诊断原则(2)获取组织技术① 膀胱镜活检② 输尿管镜活检(2A);尿液细胞学③ 经皮肤穿刺活检主要用于转移性疾病的病理获取,可对原发灶和转移灶进行取材不常规推荐用于局限性疾病患者仅当影像学检查存在高度不确定性,且腔内途径获取病理不可行,且尿液脱落细胞学检测阴性,才考虑用于局限性疾病取材根治性肾输尿管全长切除/输尿管节段切除大体检查① 肿瘤部位和大小光镜下检查① 明确病变性质;组织学类型;肿瘤坏死及其比例;周围神经侵犯/脉管侵犯;切缘情况;伴有肉瘤样分化比例;大血管受累情况;淋巴结情况(如清扫)② 免疫组化标志物检测∶用于组织学类型鉴别诊断、明确脉管和淋巴结侵犯、肿瘤细胞和增殖活性评估等;分子检测∶辅助判断病变性质及肿瘤复发风险病理检查说明明确病变性质明确是否为肿瘤性病变、良恶性、恶性程度(高级别/低级别,同时报告G1~3)及浸润情况(浸润性/非浸润性)对病理诊断困难者,建议提交上级医院会诊组织学类型尽可能按照普通型、鳞状或腺样分化型、巢状亚型、微囊型、微乳头型、淋巴上皮样、浆细胞样型、巨细胞型、富于脂质型、透明细胞型、肉瘤样、滋养层分化型等亚型进行分类。对组织学分型困难者,建议提交上级医院会诊免疫组化尿路上皮表达高分子量CK、CK5/6和p63等常见鳞状上皮标记,同时也表达CK7和CK20等部分腺上皮标记尿路上皮癌较为特异和敏感的标志物包括GATA-3、Uroplakin III, Uroplakin II, S100P分子检测端粒逆转录酶( telomerase reverse transcriptase, TERT)启动子区域的激活突变和成纤维细胞生长因子受体3 (fibroblast growth factor receptor3,FGFR3)突变可用于尿路上皮癌的早期诊断和术后复发荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)可用于尿液标本中尿路上皮癌筛查及肿瘤复发的监测分期TNM分期采用AJCC 第8版病理分期远处转移(M)淋巴结转移(N)无 (N0)Ta-非浸润性乳头状癌 0a期Tis-原位癌 0is期T1-浸润到上皮下结缔组织 Ⅰ期T2-侵犯肌层 Ⅱ期T3-仅用于肾盂∶浸润超过肌层,侵犯肾盂周围脂肪组织或肾实质 Ⅲ期 T3-仅用于输尿管∶浸润超过肌层,侵犯输尿管旁脂肪组织 Ⅲ期T4-浸润邻近器官或穿透肾脏浸润肾周脂肪组织 Ⅳ期有,T1-4N1∶单个区域淋巴结转移,最大径≤2cmN2∶单个区域淋巴结转移,最大径>2cm,或多个淋巴结转移有 IV期病理分级1973年WHO分级1级∶ 分化良好2级∶ 中度分化3级∶ 分化不良2004/2016 WHO分级系统低度恶性潜能尿路上皮乳头状瘤低级别乳头状尿路上皮癌高级别乳头状尿路上皮癌围手术期治疗原则(1)根治性肾输尿管切除术(RNU)针对高危UTUC可采用开放性、腹腔镜手术或机器人手术,手术方式对肿瘤控制效果无明显差异针对低危UTUC,已有3级证据提示内镜治疗可获得与RNU类似生存数据,但其证据等级、术后同侧输尿管高复发风险、挽救性RNU的比例以及国内技术条件和不用中心技术水平差异RNU仍推荐作为低危UTUC的首选治疗临床考虑T2期及以上或者N+患者推荐行区域淋巴结清扫术对于T3/T4或淋巴结明显肿大患者推荐行开放式根治性切除术和淋巴结清扫肾盂肿瘤应考虑清扫同侧肾门、主动脉旁或腔静脉旁淋巴结术后单次膀胱灌注化疗术后单次膀胱内灌注化疗可降低术后膀胱内肿瘤复发风险避免用于输尿管壁内段处理不可靠,存在漏尿风险的患者输尿管镜手术对于已存在肾功能不全等需要保留肾功能的低危患者可优先推荐其他低危患者需充分沟通后谨慎选择经皮肾镜手术对于肾下盏内低危UTUC,若输尿管软镜难处理,可采用经皮肾镜手术,但存在肿瘤种植转移风险输尿管节段切除吻合术/输尿管膀胱再植术/输尿管全长切除+肾造瘘术高危UTUC患者,若严重肾功能不全者或孤立肾,可考虑保留肾脏手术内镜下不能完全切除的输尿管下段低危肿瘤,或需要保留肾功能而行保留肾脏手术的高危肿瘤,可推荐行输尿管节段切除术再吻合或者输尿管末端切除+输尿管膀胱再植术围手术期治疗原则(2)新铺助化疗RNU术前新辅助化疗缺乏一级证据,随机对照试验正在进行中高危患者中,通过多模式治疗可能提高生存率术前新辅助治疗获益人群主要是针对局部晚期的UTUC患者局部放疗仅限于无法耐受手术患者UTUC部位毗邻复杂,放疗剂量受限,无法达到根治剂量单纯局部放疗或同步放化疗,难以有效控制肿瘤,临床应用较少辅助放疗对于UTUC术后辅助放疗存在争议pT3-4/N+患者,根治术后放疗可提高局部控制率,改善生存放疗靶区需包括肿瘤及盆腔淋巴结引流区,建议处方剂量45~50.4Gy如为R1/2切除,且无法再次行根治性手术,则可根据正常组织耐受剂量适当给予瘤床加量至54~60Gy辅助化疗既往研究显示UTUC术后辅助化疗获益尚存争议术后90d内接受吉西他滨联合铂类的辅助化疗(4周期)对进展期UTUC有生存获益若eGFR<50ml/min,可用卡铂(AUC=4.5/5)代替顺铂全面分期确保排除远处转移后,再遵循辅助化疗的建议危险分层低危(需要满足下列所有条件)单发肿瘤肿瘤直径<2cm脱落细胞学或者输尿管镜检低级别肿瘤CTU显示为非浸润性肿瘤高危(仅需满足下列任意1个条件)肾积水肿瘤直径>2cm尿脱落细胞学或者输尿管镜检高级别肿瘤多发肿瘤既往有高级别膀胱癌行根治性膀胱切除术病史活检病理有其他组织成分,如鳞状细胞癌腺癌微乳头状癌肉瘤样癌淋巴上皮瘤非转移性UTUC(cT1-4N+M0)① 根治性肾输尿管切除术+术后单次膀胱灌注化疗(2A)术后辅助治疗见下② 输尿管镜手术(3类)限低危术后辅助治疗见下② 经皮肾镜手术(3类)限肾盂癌/肾盏癌 限低危术后辅助治疗见下② 输尿管节段切除吻合术(3类)上段输尿管癌 低危/高危肾功能不全者术后辅助治疗见下② 输尿管全长切除+肾造瘘术(3类)上段输尿管癌 低危/高危肾功能不全者术后辅助治疗见下② 输尿管下段切除+输尿管膀胱再植术(3类)限下段输尿管癌术后辅助治疗见下③ 新辅助化疗+根治性肾输尿管切除术+术后单次膀胱灌注化疗 限高危术后辅助治疗见下③ 局部放疗 高危且无法耐受手术术后辅助治疗见下术后辅助治疗Ⅰ期(pT1N0M0)① 术后随访观察(2A)Ⅱ-非转移性IV期(pT2-4N+M0)① 吉西他滨+铂类(1A)③ 辅助性放疗(2B) 针对pT3-4/N+(根治性肾输尿管膀胱切除术后)姑息性放疗适应症高龄或身体虚弱或合并症或晚期不能耐受手术治疗有临床症状的转移或复发灶放疗方案总剂量60~66Gy,1.8~2.0Gy/f部分立体定向消融推量放射治疗同步化疗部分立体定向消融推量放射治疗(P-SBRT)P-SBRT指大分割+常规分割放疗,肿瘤边缘剂量60Gy大分割放疗∶ 6~8Gy/次,共3~4次常规分割放疗∶2Gy/次转移性Iv期UTUC一线治疗顺铂不耐受定义(符合1条或1条以上标准)肾功能不全,30ml/min <eGFR < 60ml/min一般情况ECOG评分≥2分听力下降或周围神经病变2级及以上NYHA分级III级及以上 2020EAU指南对于肾功能处于边界范围或轻度异常情况(eGFR为40~60ml/min),顺铂可以考观分次给药进行(如35mg/m2d1,2或d1,8)根据上述顺铂不能耐受定义以及美国肾病基金会DOQI专家会对CKD以及CRF分期建议,本团队认为此处肾功能轻度异常情况应该为60mlmin≤eGFR<90ml/min可耐受顺铂① 吉西他滨+顺铂/DD-MVAC(G-CSF支持)(1A)② 吉西他滨+紫杉醇+顺铂(2A)不可耐受顺铂① 吉西他滨+卡铂(1B)② 吉西他滨±紫杉醇(2A)③ 帕博利珠单抗/阿替利珠单抗(2A)帕博利珠单抗及阿替利珠单抗尚未在国内获晚期尿路上皮癌治疗适应症,其仅适用于PD-L1表达的患者,或不能接受任何铂类化疗的患者。一线维持治疗策略 一线化疗4-6周期后获得疾病稳定或客观有效① 临床研究② 阿维鲁单抗(1A) 尚未在国内上市③ 帕博利珠单抗(2A) 尚未获得晚期尿路上皮癌UTUC治疗适应症二线治疗免疫治疗(优先)① 临床研究② 替雷利珠单抗(2A) 适用PD-L1高表达② 特瑞普利单抗(2A)/帕博利珠单抗(1A) 国内尚未获得晚期尿路上皮癌治疗适应症③ 阿替利珠单抗/纳武利尤单抗/度伐利尤单抗/阿维鲁单抗(2A) 国内尚未获得晚期尿路上皮癌治疗适应症化疗① 临床研究② 多西他赛/紫杉醇/白蛋白紫杉醇(2A)③ 长春氟宁(1A)/培美曲塞(2B)/吉西他滨+紫杉醇(2B)靶向治疗① 临床研究③ 厄达替尼(2A) 适用于FGFR2/3基因变异 尚未在国内获批上市三线治疗既往铂类化疗及免疫治疗失败后① 临床研究③ 厄达替尼(2A) Enfortumab Vedotin(2A)既往未接受过免疫治疗① 临床研究② 替雷利珠单抗 (2A) 适用PD-L1高表达② 特瑞普利单抗(2A)/帕博利珠单抗(1A)③ 阿替利珠单抗/纳武利尤单抗/度伐利尤单抗阿维鲁单抗(2A)姑息性放疗 同非转移性,见上 系统治疗方案新辅助/辅助化疗参考2020EAU指南、NCCN2020.v6.膀胱癌,PMID∶ 30819447、33008662甲氨蝶呤+长春碱+阿霉素+顺铂(ddMVAC方案)x 3或4周期(优选)甲氨蝶呤 30mg/m2 d1+长春花碱 3mg/m2 d2 +多柔比星 30mg/m2d2+ 顺铂 70mg/m2 d2+ 粒细胞集落刺激因子G-CSF 240 μg/m2 d4-10,Q2W×3-4周期新辅助化疗可选吉西他滨+顺铂× 4周期(优选) 吉西他滨1000mg/m2,d1、8+顺铂 70mg/m2 d1,Q3W×4 周期新辅助化疗可选顺铂+甲氨蝶呤+长春碱(CMV方案)×3周期 甲氨蝶呤30mg/m2d1、8+长春碱4mg/m2d1、8+顺铂100mg/m2d2,Q3W×3周期一线方案吉西他滨+顺铂(GC方案)吉西他滨 1000mg/m2,d1、8、15+顺铂 70 mg/m2 d1或d2,Q4W吉西他滨 1000mg/m2,d1、8+顺铂 70 mg/m2 d1或d2,Q3W吉西他滨单药 吉西他滨1000mg/m2,d1、8,Q3W或1250mg/m2,d1、8、15,Q4W吉西他滨+卡铂 吉西他滨 1000mg/m2,d1、8+卡铂 AUC=4.5,d1 Q3W吉西他滨+紫杉醇 吉西他滨 1000mg/m2,d1、8+紫杉醇80mg/m2 d1、8 Q3W紫杉醇+吉西他滨+顺铂(TGP方案) 紫杉醇 80mg/m2d1、8+顺铂70 mg/m2d1或d2+吉西他滨1000mg/m2,d1、8 Q3W甲氨蝶呤+长春花碱+阿霉素+顺铂(ddMVAC方案)二线方案多西他赛(75mg/m2d1)/紫杉醇(135-175mg/m2d1)/白蛋白紫杉醇(260mg/m2 d1) Q3W长春氟宁(320mg/m2 d1)/培美曲塞(500mg/m2 d1) Q3W吉西他滨+紫杉醇 吉西他滨1000mg/m2,d1、8+紫杉醇80mg/m2d1、8 Q3W靶向治疗 三线方案厄达替尼 10mg Qd d1-7,其后休1周,之后重复,Q4WEnfortumab Vedotin 1.25mg/kg d1、8、15,Q4W免疫治疗无法耐受顺铂患者一线方案阿替利珠单抗 1200mg 每次,Q3W帕博利珠单抗 200mg 每次,Q3W一线维持阿维鲁单抗 10mg/kg 每次,Q2W帕利珠单抗 200mg 每次,Q3W二线及以后替雷利珠单抗 200mg 每次/阿替利珠单抗1200mg每次/帕博利珠单抗 200mg每次 Q3W特瑞普利单抗/纳武利尤单抗 3 mg/kg每次 Q2W度伐利尤单抗/阿维鲁单抗 10 mg/kg每次 Q2W随访随访/ 监测的主要目的是发现那些还可以接受潜在根治为目的治疗的转移复发。如果患者身体状况不允许接受一旦复发而需要的抗肿瘤治疗,则不主张对患者进行常规肿瘤随访/监测。没有高级别循证医学证据来支持何为最佳的随访 / 监测策略根治性肾输尿管切除术① 病史、体格检查、实验室检查(尿脱落细胞,血、尿常规,肝肾功)随访频次① 低危∶术后3个月,9个月; 以后每年1次,持续5年① 高危∶ 前2年,每3月1次; 2-5年,每6月1次;5年以后,每年1次① 膀胱镜检查、影像学检查(CTU/MRU)随访频次① 低危∶术后3个月,9个月; 以后每年1次,持续5年① 高危∶ 前2年,每3月1次; 2-5年,每6月1次;5年以后,每年1次肺部CT平扫① 高危 ① 随访频次∶ 开始前2年,每6月1次。以后每年1次② 低危② 头预CT/MRI 怀疑/诊断脑转移时② 随访频次根据临床需要② 盆腔CT/MRI 怀疑/诊断盆腔转移时② 随访频次根据临床需要② PET/CT 怀疑复发/转移时② 随访频次根据临床需要② 骨扫描② 随访频次根据临床需要保留肾脏手术① 病史、体格检查、实验室检查(尿脱落细胞,血、尿常规,肝肾功)随访频次① 前1年,术后第3、6个月各一次;第2年,每6月1次。2-5年,每年1次① 影像学检查(CTU/MRU)随访频次① 前1年,术后第3、6个月各一次;第2年,每6月1次。2-5年,每年1次① 膀胱镜检查(高危)随访频次① 前1年,术后第3、6个月各一次;第2年,每6月1次。2-5年,每年1次① 输尿管镜检查① 随访频次∶ 术后每3月1次 低危① 随访频次∶术后第3、6月各1次 高危肺部CT平扫① 高危② 低危② 泌尿系造影、骨扫描② 随访频次根据临床需要② 头颅CT/MRI② 随访频次根据临床需要② 盆腔CT/MRI② 随访频次根据临床需要② PET/CT② 随访频次根据临床需要
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