上尿路上皮癌CSCO 2020诊疗指南-思维导图
概述
上尿路上皮癌(Upper Urinary Tract Urothelial Cell Carcinoma,UTUC)
定义∶特指位于肾盂及输尿管部位的上皮起源的癌症
占所有尿路上皮癌的5-10%
好发于70-90年龄段的患者,男女发病率之比约为3∶1。
危险因素∶遗传性林奇综合征(Lynch Syndrome)、烟酒、马兜铃酸以及环境因素(饮水中的砷)等。
临床表现 全程、无痛、间歇性肉眼血尿
治疗特点∶以手术、化疗、放疗为基础,晚期患者可结合靶向治疗以及PD-1/PD-L1免疫治疗。
多学科诊疗
模式(MDT)
学科构成
① 泌尿外科、肿瘤内科、放疗科、影像科、病理科、核医学科
② 骨肿瘤科、疼痛科、系统治疗不良反应管理的相关科室(心血管科、
呼吸科、消化科、内分泌科、皮肤科、免疫科等)
③ 营养科、检验科、遗传学专家、其他外科(如普外科)、介入科等
成员要求
① 高年资主治医师及以上
② 副主任医师及以上
讨论内容
① 1)需要新辅助化疗的肌层浸润性尿路上皮细胞癌患者2)具有膀胱根治性切除指征,但
采用保留膀胱策略的患者3)因医学原因无法耐受手术的病灶可切除的患者
② 1)需要术后辅助放化疗的患者2)需要放疗、多种系统性抗肿瘤治疗结合的转移性患者
3)转移性肿瘤局部出现严重症状的患者 4)高危UTUC保守肾脏的治疗策略
③ ①主管医师认为需要MDT的患者(例如诊治有困难或存在争议)②推荐进入临床试验的患者
日常活动
① 固定学科、固定专家和固定时间(建议每1~2周1次),固定场所
② 根据具体情况设置
影像和病理诊
断原则(1)
诊断手段
① 腹盆腔增强CT+CTU(2A);膀胱镜检查(2A)
② 腹盆腔增强MRI+MRU;输尿管镜检查(2A)尿液细胞学(3类);尿液荧光原位杂交(FISH);利尿肾动态显像
③ 腹盆腔CT平扫+逆行肾盂输尿管造影;腹盆腔MRI平扫;静脉肾盂造影IVP;腹盆腔超声检查; 尿液肿瘤标志物
影像检查说明
泌尿系统CT成像/CTU
临床首选影像学检查方法
可较为准确区分T3期以上病变,但在区分Ta,T2分期时价值有限
对于扁平状浸润型生长的肿瘤容易漏诊
膀胱镜检查及活检
所有上尿路尿路上皮瘤(UTUC)患者,术前均须进行尿道膀胱镜检查,排除膀胱或前列腺尿部肿瘤
增强磁共振尿路成像/MRU
作为造影剂过敏或肾功能不全无法行CTU的患者替代影像检查方法 肾功能衰竭患者可无需造影剂检查
对<2cm肿瘤敏感性低以及存在假阳性,使用价值有限
严重肾功能不全患者(内生肌酐清除率<30mL/min)的患者中,应限制使用钆基造影剂
输尿管检查
术前明确诊断和病理的重要手段
对于CTU影像表现典型结合尿脱落细胞诊断明确者,可无输尿管检查,直接行根治性肾输尿管切除术
影像和脱落细胞诊断不充分者,或拟选择保肾治疗需明确肿瘤危险分层患者,输尿管检查及活检为必须检查手段
尿细胞学
推荐每位患者进行 尿路上皮损伤或尿路感染时假阳性率增加
可在膀胱镜下通过膀胱冲洗样或输尿管镜下原位排尿后获得 特异性高(>90%),教感性相对较低(35%~65%)
荧光原位杂交(FISH)
推荐有条件的单位开展 各家中心报道敏感性和特异性差异较大
肾动态显像
包括肾血流灌注显像和肾实质功能动态显像 可分别估测双侧肾小球滤过率,对预估准备拟行根治手术患者术后肾功能校大意义
逆行肾盂输尿管造影
适用于肾功能不全且无法行MR检测患者
腹盆腔MRI平扫
不是UTUC首选检测方法,仅肾功能不全无法行增强CT/MRI时使用
可提供尿路水成像,了解梗阻部位及肿瘤的单发及多发,有助手术方案制定
MRI平扫优于CT组织辨识度,利于判断肿瘤与周围组织器官的关系
静脉肾盂造影IVP
在UTUC诊断价值有限,准确性欠佳,不作为常规推荐
腹盆部超声检查
可通过肾积水筛查UTUC,可对病灶初步评估 因无创、简便易行,可作为筛查检查及体检,单独应用临床价值有限
尿液肿瘤标记物
包括NMP22、膀胱肿瘤抗原(BAT)等,作为UTUC诊断及随访参考指标敏感性较高,但假阳性也相对高
头频CT/MRI及骨扫描
并非初诊患者的常规检查 患者有骨痛、病理性骨折或定位体征等相应症状是可推荐
可用于晚期肿瘤转移方位和肿瘤负荷的评估
PET/CT
在诊断及鉴别诊断相较于传统检查无明显优势,不建议单独使用 在UTUC肿瘤复发评估中,有较高准确性
对较小病灶敏感性及特异性未优于CTU
对于怀疑淋巴结及远处转移患者,可使用此检查提供完整影像学分期信息。但该检查评估淋巴结转移的敏感性有争议
影像分期 (T1-4N0-2M0-1)
① 腹盆腔增强CT+CTU(2A);胸部CT(1A);必要时头颅CT/MRI(1A);必要时骨扫描(1A)
② 腹盆腔增强MRI+MRU; PET/CT
③ 腹盆腔CT平扫+逆行肾盂输尿管造影;腹盆腔MRI平扫;静脉肾盂造影IVP
影像和病理诊
断原则(2)
获取组织技术
① 膀胱镜活检
② 输尿管镜活检(2A);尿液细胞学
③ 经皮肤穿刺活检
主要用于转移性疾病的病理获取,可对原发灶和转移灶进行取材
不常规推荐用于局限性疾病患者
仅当影像学检查存在高度不确定性,且腔内途径获取病理不可行,且尿液脱落细胞学检测阴性,才考虑用于局限性疾病取材
根治性肾输尿管全长切
除/输尿管节段切除
大体检查
① 肿瘤部位和大小
光镜下检查
① 明确病变性质;组织学类型;肿瘤坏死及其比例;周围神经侵犯/脉管侵犯;切缘情况;伴有肉瘤样分
化比例;大血管受累情况;淋巴结情况(如清扫)
② 免疫组化标志物检测∶用于组织学类型鉴别诊断、明确脉管和淋巴结侵犯、肿瘤细胞和增殖活
性评估等;分子检测∶辅助判断病变性质及肿瘤复发风险
病理检查说明
明确病变性质
明确是否为肿瘤性病变、良恶性、恶性程度(高级别/低级别,同时报告G1~3)及浸润情况(浸润性/非浸润性)
对病理诊断困难者,建议提交上级医院会诊
组织学类型
尽可能按照普通型、鳞状或腺样分化型、巢状亚型、微囊型、微乳头型、淋巴上皮样、浆细胞样型、巨细胞型、富于脂质型、透明细胞型、肉瘤样、滋养层分化型等亚型进行分类。
对组织学分型困难者,建议提交上级医院会诊
免疫组化
尿路上皮表达高分子量CK、CK5/6和p63等常见鳞状上皮标记,同时也表达CK7和CK20等部分腺上皮标记
尿路上皮癌较为特异和敏感的标志物包括GATA-3、Uroplakin III, Uroplakin II, S100P
分子检测
端粒逆转录酶( telomerase reverse transcriptase, TERT)启动子区域的激活突变和成纤维细胞生长因子受体3 (fibroblast growth factor receptor3,FGFR3)突变可用于尿路上皮癌的早期诊断和术后复发
荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)可用于尿液标本中尿路上皮癌筛查及肿瘤复发的监测
分期
TNM分期
采用AJCC 第8版病理分期
远处转移(M)
无
淋巴结转移(N)
无 (N0)
Ta-非浸润性乳头状癌 0a期
Tis-原位癌 0is期
T1-浸润到上皮下结缔组织 Ⅰ期
T2-侵犯肌层 Ⅱ期
T3-仅用于肾盂∶浸润超过肌层,侵犯肾盂周围脂肪组织或肾实质 Ⅲ期
T3-仅用于输尿管∶浸润超过肌层,侵犯输尿管旁脂肪组织 Ⅲ期
T4-浸润邻近器官或穿透肾脏浸润肾周脂肪组织 Ⅳ期
有,T1-4
N1∶单个区域淋巴结转移,最大径≤2cm
N2∶单个区域淋巴结转移,最大径>2cm,或多个淋巴结转移
有 IV期
病理分级
1973年WHO分级
1级∶ 分化良好
2级∶ 中度分化
3级∶ 分化不良
2004/2016 WHO分级系统
低度恶性潜能尿路上皮乳头状瘤
低级别乳头状尿路上皮癌
高级别乳头状尿路上皮癌
围手术期治
疗原则(1)
根治性肾输尿管切除术(RNU)
针对高危UTUC可采用开放性、腹腔镜手术或机器人手术,手术方式对肿瘤控制效果无明显差异
针对低危UTUC,已有3级证据提示内镜治疗可获得与RNU类似生存数据,但其证据等级、术后同侧输尿管高复发风险、挽救性RNU的比例以及国内技术条件和不用中心技术水平差异
RNU仍推荐作为低危UTUC的首选治疗
临床考虑T2期及以上或者N+患者推荐行区域淋巴结清扫术
对于T3/T4或淋巴结明显肿大患者推荐行开放式根治性切除术和淋巴结清扫
肾盂肿瘤应考虑清扫同侧肾门、主动脉旁或腔静脉旁淋巴结
术后单次膀胱灌注化疗
术后单次膀胱内灌注化疗可降低术后膀胱内肿瘤复发风险
避免用于输尿管壁内段处理不可靠,存在漏尿风险的患者
输尿管镜手术
对于已存在肾功能不全等需要保留肾功能的低危患者可优先推荐
其他低危患者需充分沟通后谨慎选择
经皮肾镜手术
对于肾下盏内低危UTUC,若输尿管软镜难处理,可采用经皮肾镜手术,但存在肿瘤种植转移风险
输尿管节段切除吻合术/输尿管膀胱再植术/输尿管全长切除+肾造瘘术
高危UTUC患者,若严重肾功能不全者或孤立肾,可考虑保留肾脏手术
内镜下不能完全切除的输尿管下段低危肿瘤,或需要保留肾功能而行保留肾脏手术的高危肿瘤,可推荐行输尿管节段切除术再吻合或者输尿管末端切除+输尿管膀胱再植术
围手术期治
疗原则(2)
新铺助化疗
RNU术前新辅助化疗缺乏一级证据,随机对照试验正在进行中
高危患者中,通过多模式治疗可能提高生存率
术前新辅助治疗获益人群主要是针对局部晚期的UTUC患者
局部放疗
仅限于无法耐受手术患者
UTUC部位毗邻复杂,放疗剂量受限,无法达到根治剂量
单纯局部放疗或同步放化疗,难以有效控制肿瘤,临床应用较少
辅助放疗
对于UTUC术后辅助放疗存在争议
pT3-4/N+患者,根治术后放疗可提高局部控制率,改善生存
放疗靶区需包括肿瘤及盆腔淋巴结引流区,建议处方剂量45~50.4Gy
如为R1/2切除,且无法再次行根治性手术,则可根据正常组织耐受剂量适当给予瘤床加量至54~60Gy
辅助化疗
既往研究显示UTUC术后辅助化疗获益尚存争议
术后90d内接受吉西他滨联合铂类的辅助化疗(4周期)对进展期UTUC有生存获益
若eGFR<50ml/min,可用卡铂(AUC=4.5/5)代替顺铂
全面分期确保排除远处转移后,再遵循辅助化疗的建议
危险分层
低危(需要满足下列所有条件)
单发肿瘤
肿瘤直径<2cm
脱落细胞学或者输尿管镜检低级别肿瘤
CTU显示为非浸润性肿瘤
高危(仅需满足下列任意1个条件)
肾积水
肿瘤直径>2cm
尿脱落细胞学或者输尿管镜检高级别肿瘤
多发肿瘤
既往有高级别膀胱癌行根治性膀胱切除术病史
活检病理有其他组织成分,如
鳞状细胞癌
腺癌
微乳头状癌
肉瘤样癌
淋巴上皮瘤
非转移性UTUC
(cT1-4N+M0)
① 根治性肾输尿管切除术+术后单次膀胱灌注化疗(2A)
术后辅助治疗见下
② 输尿管镜手术(3类)
限低危
术后辅助治疗见下
② 经皮肾镜手术(3类)
限肾盂癌/肾盏癌 限低危
术后辅助治疗见下
② 输尿管节段切除吻合术(3类)
上段输尿管癌 低危/高危肾功能不全者
术后辅助治疗见下
② 输尿管全长切除+肾造瘘术(3类)
上段输尿管癌 低危/高危肾功能不全者
术后辅助治疗见下
② 输尿管下段切除+输尿管膀胱再植术(3类)
限下段输尿管癌
术后辅助治疗见下
③ 新辅助化疗+根治性肾输尿管切除术+术后单次膀胱灌注化疗
限高危
术后辅助治疗见下
③ 局部放疗 高危且无法耐受手术
术后辅助治疗见下
术后辅助治疗
Ⅰ期(pT1N0M0)
① 术后随访观察(2A)
Ⅱ-非转移性IV期
(pT2-4N+M0)
① 吉西他滨+铂类(1A)
③ 辅助性放疗(2B) 针对pT3-4/N+(根治性肾输尿管膀胱切除术后)
姑息性放疗
适应症
高龄或身体虚弱或合并症或晚期不能耐受手术治疗
有临床症状的转移或复发灶
放疗方案
总剂量60~66Gy,1.8~2.0Gy/f
部分立体定向消融推量放射治疗
同步化疗
部分立体定向消融推量
放射治疗(P-SBRT)
P-SBRT指大分割+常规分割放疗,肿瘤边缘剂量60Gy
大分割放疗∶ 6~8Gy/次,共3~4次
常规分割放疗∶2Gy/次
转移性Iv期
UTUC
一线治疗
顺铂不耐受定义(符合1条或1条以上标准)
肾功能不全,30ml/min <eGFR < 60ml/min
一般情况ECOG评分≥2分
听力下降或周围神经病变2级及以上
NYHA分级III级及以上 2020EAU指南
对于肾功能处于边界范围或轻度异常情况(eGFR为40~60ml/min),顺铂可以考观分次给药进行(如35mg/m2d1,2或d1,8)
根据上述顺铂不能耐受定义以及美国肾病基金会DOQI专家会对CKD以及CRF分期建议,本团队认为此处肾功能轻度异常情况应该为60mlmin≤eGFR<90ml/min
可耐受顺铂
① 吉西他滨+顺铂/DD-MVAC(G-CSF支持)(1A)
② 吉西他滨+紫杉醇+顺铂(2A)
不可耐受顺铂
① 吉西他滨+卡铂(1B)
② 吉西他滨±紫杉醇(2A)
③ 帕博利珠单抗/阿替利珠单抗(2A)
帕博利珠单抗及阿替利珠单抗尚未在国内获晚期尿路上皮癌治疗适应症,其仅适用于PD-L1表达的患者,或不能接受任何铂类化疗的患者。
一线维持治疗策略
一线化疗4-6周期后获
得疾病稳定或客观有效
① 临床研究
② 阿维鲁单抗(1A) 尚未在国内上市
③ 帕博利珠单抗(2A) 尚未获得晚期尿路上皮癌UTUC治疗适应症
二线治疗
免疫治疗(优先)
① 临床研究
② 替雷利珠单抗(2A) 适用PD-L1高表达
② 特瑞普利单抗(2A)/帕博利珠单抗(1A) 国内尚未获得晚期尿路上皮癌治疗适应症
③ 阿替利珠单抗/纳武利尤单抗/度伐利尤单抗/阿维鲁单抗(2A) 国内尚未获得晚期尿路上皮癌治疗适应症
化疗
① 临床研究
② 多西他赛/紫杉醇/白蛋白紫杉醇(2A)
③ 长春氟宁(1A)/培美曲塞(2B)/吉西他滨+紫杉醇(2B)
靶向治疗
① 临床研究
③ 厄达替尼(2A) 适用于FGFR2/3基因变异 尚未在国内获批上市
三线治疗
既往铂类化疗及免疫治疗失败后
① 临床研究
③ 厄达替尼(2A) Enfortumab Vedotin(2A)
既往未接受过免疫治疗
① 临床研究
② 替雷利珠单抗 (2A) 适用PD-L1高表达
② 特瑞普利单抗(2A)/帕博利珠单抗(1A)
③ 阿替利珠单抗/纳武利尤单抗/度伐利尤单抗阿维鲁单抗(2A)
姑息性放疗 同非转移性,见上
系统治
疗方案
新辅助/辅助化疗
参考2020EAU指南、NCCN2020.v6.膀胱癌,PMID∶ 30819447、33008662
甲氨蝶呤+长春碱+阿霉素+顺铂(
ddMVAC方案)x 3或4周期(优选)
甲氨蝶呤 30mg/m2 d1+长春花碱 3mg/m2 d2 +多柔比星 30mg/m2d2+ 顺铂 70mg/m2 d2+ 粒细胞集落刺激因子G-CSF 240 μg/m2 d4-10,Q2W×3-4周期
新辅助化疗可选
吉西他滨+顺铂× 4周期(优选) 吉西他滨1000mg/m2,d1、8+顺铂 70mg/m2 d1,Q3W×4 周期
新辅助化疗可选
顺铂+甲氨蝶呤+长春碱(CMV方案)×3周期 甲氨蝶呤30mg/m2d1、8+长春碱4mg/m2d1、8+顺铂100mg/m2d2,Q3W×3周期
一线方案
吉西他滨+顺铂(GC方案)
吉西他滨 1000mg/m2,d1、8、15+顺铂 70 mg/m2 d1或d2,Q4W
吉西他滨 1000mg/m2,d1、8+顺铂 70 mg/m2 d1或d2,Q3W
吉西他滨单药 吉西他滨1000mg/m2,d1、8,Q3W或1250mg/m2,d1、8、15,Q4W
吉西他滨+卡铂 吉西他滨 1000mg/m2,d1、8+卡铂 AUC=4.5,d1 Q3W
吉西他滨+紫杉醇 吉西他滨 1000mg/m2,d1、8+紫杉醇80mg/m2 d1、8 Q3W
紫杉醇+吉西他滨+顺铂(TGP方案) 紫杉醇 80mg/m2d1、8+顺铂70 mg/m2d1或d2+吉西他滨1000mg/m2,d1、8 Q3W
甲氨蝶呤+长春花碱+阿霉素+顺铂(ddMVAC方案)
二线方案
多西他赛(75mg/m2d1)/紫杉醇(135-175mg/m2d1)/白蛋白紫杉醇(260mg/m2 d1) Q3W
长春氟宁(320mg/m2 d1)/培美曲塞(500mg/m2 d1) Q3W
吉西他滨+紫杉醇 吉西他滨1000mg/m2,d1、8+紫杉醇80mg/m2d1、8 Q3W
靶向治疗 三线方案
厄达替尼 10mg Qd d1-7,其后休1周,之后重复,Q4W
Enfortumab Vedotin 1.25mg/kg d1、8、15,Q4W
免疫治疗
无法耐受顺铂患者一线方案
阿替利珠单抗 1200mg 每次,Q3W
帕博利珠单抗 200mg 每次,Q3W
一线维持
阿维鲁单抗 10mg/kg 每次,Q2W
帕利珠单抗 200mg 每次,Q3W
二线及以后
替雷利珠单抗 200mg 每次/阿替利珠单抗1200mg每次/帕博利珠单抗 200mg每次 Q3W
特瑞普利单抗/纳武利尤单抗 3 mg/kg每次 Q2W
度伐利尤单抗/阿维鲁单抗 10 mg/kg每次 Q2W
随访
随访/ 监测的主要目的是发现那些还可以接受潜在根治为目的治疗的转移复发。
如果患者身体状况不允许接受一旦复发而需要的抗肿瘤治疗,则不主张对患者进行常规肿瘤随访/监测。
没有高级别循证医学证据来支持何为最佳的随访 / 监测策略
根治性肾输
尿管切除术
① 病史、体格检查、实验室检查(尿脱落细胞,血、尿常规,肝肾功)
随访频次
① 低危∶术后3个月,9个月; 以后每年1次,持续5年
① 高危∶ 前2年,每3月1次; 2-5年,每6月1次;5年以后,每年1次
① 膀胱镜检查、影像学检查(CTU/MRU)
随访频次
① 低危∶术后3个月,9个月; 以后每年1次,持续5年
① 高危∶ 前2年,每3月1次; 2-5年,每6月1次;5年以后,每年1次
肺部CT平扫
① 高危 ① 随访频次∶ 开始前2年,每6月1次。以后每年1次
② 低危
② 头预CT/MRI 怀疑/诊断脑转移时
② 随访频次根据临床需要
② 盆腔CT/MRI 怀疑/诊断盆腔转移时
② 随访频次根据临床需要
② PET/CT 怀疑复发/转移时
② 随访频次根据临床需要
② 骨扫描
② 随访频次根据临床需要
保留肾脏手术
① 病史、体格检查、实验室检查(尿脱落细胞,血、尿常规,肝肾功)
随访频次
① 前1年,术后第3、6个月各一次;第2
年,每6月1次。2-5年,每年1次
① 影像学检查(CTU/MRU)
随访频次
① 前1年,术后第3、6个月各一次;第2
年,每6月1次。2-5年,每年1次
① 膀胱镜检查(高危)
随访频次
① 前1年,术后第3、6个月各一次;第2
年,每6月1次。2-5年,每年1次
① 输尿管镜检查
① 随访频次∶ 术后每3月1次 低危
① 随访频次∶术后第3、6月各1次 高危
肺部CT平扫
① 高危
② 低危
② 泌尿系造影、骨扫描
② 随访频次根据临床需要
② 头颅CT/MRI
② 随访频次根据临床需要
② 盆腔CT/MRI
② 随访频次根据临床需要
② PET/CT
② 随访频次根据临床需要
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