近日，由Ludwig癌症研究所的Paul Mischel和加州圣地亚哥医学院的Vineet Bafna共同领导的跨学科的一项新研究发现，在所分析的40％的肿瘤细胞系中，非染色体DNA（ecDNA）表达驱动肿瘤生长和存活相关的致癌基因的多个拷贝，并且可能有助于肿瘤的异质性和进化。文章已发表在Nature杂志上。


肿瘤异质性是指同一种恶性肿瘤在不同患者个体间或者同一患者体内不同部位肿瘤细胞间从基因型到表型上存在的差异。这种差异发生在不同个体中可表现出不同的遗传背景如染色体量与质的差异，不同细胞病例类型、不同临床阶段不同分化程度细胞演进的多样性，同质肿瘤在分子水平也存在显着差异：比如基因表达谱、网络调控、突变谱等方面的不同。发生在同一肿瘤患者体内可表现出不同部位肿瘤细胞间的突变基因谱和生物学特性等方面的不一致，体现了恶性肿瘤在演进过程中的高度复杂性和多样性。
近年来，肿瘤免疫疗法的良好疗效受到极大的鼓舞，得到了全球研究者的高度重视。实际上，如何选择免疫治疗的作用靶点仍然是治疗的难点，并不是所有肿瘤均适合免疫疗法，其根本的原因还是肿瘤异质性在作祟。
关于肿瘤异质性的来源，目前以克隆选择与癌干细胞学说互补和分支进化模式来解释肿瘤异质性在学术界已基本达共识。肿瘤干细胞是指肿瘤中存在的一小群具有无限自我更新能力的干细胞样细胞，可以演化成表型不同的细胞群，具有强致瘤性。
来自四川大学华西医院莫显明教授团队通过富集、细胞表面标记分析、分离肿瘤组织内的相关细胞、在体外与体内鉴定细胞特性、确定了肿瘤干细胞的技术路线体系。通过培养的方法，富集到肿瘤干细胞，确定了胃与直肠腺癌干细胞。并通过对人体胃和直肠肠癌的肿瘤干细胞分析，结果显示直接来源于人体癌组织肿瘤干细胞可以分化为与人体癌组织相同的肿瘤细胞，癌组织生长需求的支持组织包括血管系统和神经细胞等，显示癌组织可以形成自身生长和维持需要的所有细胞与结构，表明癌组织可能是一种新生的组织。这一结果将为认识癌症包括癌异质性等特征提供新认知并为以干细胞为靶点提供了可行的技术方案与手段。 
分支型进化是通过分枝型而非线型进化模式促肿瘤生长。在白血病中首次发现，后在肾肿瘤、髓母细胞瘤中被证实。分支进化生长模式和瘤内异质性致癌细胞克隆、多种基因型和表型在同一肿瘤的不同区域共存。在结肠癌中，发现3个与DNA复制相关的基因MCD4、MEX3C和ZNF516，上述基因的丢失导致DNA复制时出现应激，导致出现异倍体和异常的染色体，从而出现异质性的肿瘤细胞。
随着基因组测序技术的快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用在肿瘤研究中不断取得的突破，加速了研究人员对肿瘤异质性的认识，并提出了以个体化医疗为基础的“精准医学(precision medicine)”模式。深入研究肿瘤异质性，有助于分析肿瘤产生的机制、演化规律，解释肿瘤治疗过程中出现不同反应性的原因。
参考资料：
1.Turner KM，Deshpande V，Beyter D，et al.Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity.nature.
2.New research will shift how cancer diversity and resistance are understood and studied

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