本周是全国肿瘤宣传周，咱们今天聊聊到底什么是靠谱的免疫治疗。
毫无疑问，“免疫疗法”是现在抗癌领域最火爆的概念，改变了很多患者的命运。
但任何概念，一旦火爆，就肯定会被利用，出现过度宣传。去年闹得沸沸扬扬的“魏则西事件”让我们知道，并非所有打着“免疫疗法”旗号的方法都靠谱。中国免疫治疗的规范化和标准化迫在眉睫。
为了防止被忽悠，患者和家属都应该了解免疫治疗的一些基础知识。下面这 5 点很重要。
免疫疗法为什么值得关注？
免疫治疗之所以让人激动，主要因为两点：
1：免疫疗法能治疗已经广泛转移的晚期癌症。部分标准疗法全部失败的晚期癌症患者，使用免疫治疗后，依然取得了很好的效果。
2：免疫疗法有“生存拖尾效应”。响应免疫疗法的患者，有很大机会高质量长期存活，这批曾经被判死刑的晚期癌症患者通常被称为“超级幸存者”！在黑色素瘤，肺癌，肾癌，儿童急淋白血病等患者中，免疫疗法都制造出了一批“超级幸存者”，最初接受治疗的一批患者，很多已经存活了 10 年以上！
这种“拖尾效应”是免疫药物和靶向药物最大的区别。多数靶向药物能迅速让肿瘤缩小，短期内显著提高患者生活质量。但靶向药物很难摆脱抗药性问题，因而“超级幸存者”很少。
哪些免疫疗法值得患者关注？
“魏则西事件”无疑给免疫疗法蒙上了一层阴影，但我们不能以偏概全，因噎废食。一方面政府需要加强监管，防止无效疗法泛滥，另一方面，患者家庭自己要多关注和了解被证明有效的免疫疗法。
那到底哪些疗法值得关注呢？
对于科研者和投资者，这个问题很复杂，因为科技发展日新月异，每时每刻都有新的数据，随时都可能出现新的有效的免疫疗法。
但对于绝大多数中国患者，不仅需要疗法有效，还应该关注其是否已经在国内或者国外获批。
这就让答案变得简单很多：
对于大部分实体瘤患者，现在重点需要关注的就是“免疫检查点抑制剂”。
免疫检查点抑制剂是一类药物，目前国外已经上市的有三种，PD- 1 抑制剂、PD-L1 抑制剂还有 CTLA- 4 抑制剂。这类药物对部分实体瘤（比如肺癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、头颈癌）以及霍奇金淋巴瘤的效果不错。
免疫检查点抑制剂，尤其是 PD- 1 抑制剂，已经在国外上市，临床应用了几年，获批了很多适应症，因此很多时候，大家说免疫疗法，其实就是指免疫检查点抑制剂。比如，中国最近的肺癌免疫治疗大会上，专门指出，目前肺癌临床谈免疫治疗，就等于免疫检查点抑制剂。
另一个更小众，还在试验阶段，但值得血液癌症患者关注的免疫疗法是 CAR- T 细胞疗法。但是它目前还没有上市，而且治疗实体瘤还没有大突破，因此对多数患者并不合适。
值得一提的是，淋巴瘤比较特别，它兼有血液癌和实体瘤的一些特点，根据不同亚型，免疫检查点抑制剂和 CAR- T 疗法都可能有效。
免疫疗法到底怎么工作的？
免疫细胞是我们身体的保护神，正常情况下，能清除掉一看就不是好人的“癌细胞”。免疫细胞清除癌细胞需要两个重要步骤，第一步是识别，第二步是消灭。
首先是识别。免疫细胞需要识别肿瘤细胞的一些表面特征，发现它是坏蛋。这就像巡警从发型，衣着，纹身等综合外表信息，判断街上一个人是不是黑社会。
然后是消灭。警察光知道一个人是黑社会并没有用，还需要能铲除他们。同样道理，免疫细胞也不能光发现癌细胞，还需要清除它。
癌症的发生，说明免疫细胞的监管作用失灵了，这叫做“免疫逃逸”。识别和消灭这两步之中，至少其中一个出了问题。
有些时候，“识别”会出问题，因为癌细胞通过伪装，外表怎么看怎么像好人，免疫细胞无法识别。
还有些时候，“消灭”这一步出了问题。免疫细胞明明识别了癌细胞，但却没啥反应，变成“围观吃瓜警察”。通常，这是因为癌细胞很聪明，它们能给免疫细胞发送各种信号，来抑制免疫细胞的活性。就像坏蛋给警察送礼一样，让它们“高抬贵手”。
免疫疗法，就是要修复这些缺陷，帮助免疫细胞识别癌细胞，或者帮助免疫细胞消灭癌细胞。
之前提到的 CAR- T 免疫细胞疗法，主要是帮助识别癌细胞，而免疫检查点抑制剂，则主要是帮助消灭癌细胞。
免疫检查点抑制剂的原理是什么？
免疫检查点抑制剂是目前最受关注的免疫疗法，因为它适应症很广，在很多实体瘤里，都有不同程度的效果。
目前国外已经上市的免疫检查点抑制剂有三种，按照上市时间，分别是 CTLA- 4 抑制剂，PD- 1 抑制剂，和 PD-L1 抑制剂。
相对于 CTLA- 4 药物，PD-1/PD-L1 抑制剂副作用更小，而且整体疗效更好。目前普遍认为，它们会成为未来癌症治疗的中坚力量。
那 PD-1/PD-L1 这样的免疫检查点抑制剂到底是怎么起效的呢？
简单而言，是帮助已经识别癌细胞，但处在“吃瓜群众”状态的免疫细胞，重获战斗力。
PD-1/PD-L1 这俩蛋白，平时的功能是为了防止免疫细胞误伤正常细胞。正常细胞表面表达 PD-L1，免疫细胞表面表达 PD-1，它俩是一对鸳鸯，一旦结合，免疫细胞就知道，对方是好细胞。
但这个机制被一些聪明的癌细胞学会了，成为癌细胞抑制免疫细胞的一个关键套路。癌细胞通过表达大量 PD-L1 蛋白来结合免疫细胞表面的 PD-1。从而欺骗免疫细胞，传递一个错误信号：对方是好细胞，别杀死它。
PD- 1 抑制剂也好，PD-L1 抑制剂也好，作用原理很类似，就是棒打鸳鸯，把它俩强行拆开，从而打破这种抑制。消除了抑制以后，免疫细胞就像打了鸡血一样，对癌细胞开展攻击。
使用免疫疗法需要做基因测序么？
使用靶向药物之前，我们都需要先进行基因测序，只有携带特定基因突变的患者，才被推荐使用某种靶向药物。比如，用 EGFR 靶向药之前应该检测 EGFR 基因突变，用 ALK 靶向药物前应该检测 ALK 基因融合。
那使用免疫疗法，比如 PD- 1 抑制剂之前，也必须做基因测序么？
并不是。
免疫系统和基因突变关系很复杂，目前无法用简单基因检测来预判免疫疗法效果。
目前使用 PD- 1 抑制剂之前，有的会推荐检测肿瘤组织 PD-L1 蛋白量。研究发现，PD-L1 蛋白表达高的患者，响应 PD- 1 抑制剂的几率会更高，效果也会更好。这其实很容易理解，既然 PD- 1 抑制剂的作用是棒打 PD- 1 和 PD-L1 这对鸳鸯，那理论上鸳鸯越多（PD-L1 表达越高），打起来效果当然越好。
很多临床试验都证明，高表达 PD-L1 患者使用 PD-1/PD-L1 抑制剂后，效果更好。
但单用 PD-L1 预测疗效并不完美。一方面有些 PD-L1 高表达的患者疗效不明显，另一方面，少数 PD-L1 阴性的患者却依然有一定疗效。
如何找到更好的“疗效预测标记物”（生物标记物），筛选合适的患者使用 PD-1/PD-L1 抑制剂是目前整个肿瘤免疫治疗领域最热火朝天的研究课题。最近有初步研究显示，肿瘤基因突变数目多，肿瘤个体小，使用药物后免疫细胞被激活越多的患者，使用 PD-1/PD-L1 抑制剂的疗效更好。
这些研究结果还需要到更大规模的患者身上去验证，但有理由相信：癌症免疫精准医疗，肯定会离我们越来越近。
（部分信息来自 BMS 官方网站）
参考文献：
1：Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al, Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia.N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1507-17.
2： Nishimura H， Nose M， Hiai H， Minato N， Honjo T. "Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor". 1999， Immunity 11 (2)： 141–51.
3：Topalian SL， Hodi FS， Brahmer JR et al. "Safety， activity， and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer." 2012， N Engl J Med. 2012 Jun 28；366(26)：2443-54.
4：Huang AC, et al., T-cell invigoration to tumour burden ratio associated with anti-PD-1 response. Nature. 2017 Apr 10.
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