登记号：	CTR20182140
适应症：	晚期恶性肿瘤
试验通俗题目：	评估 IBI188 治疗晚期恶性肿瘤受试者的 I 期研究
试验专业题目：	评估 IBI188 治疗晚期恶性肿瘤受试者安全性、耐受性和初步有效性的 I 期研究
试验方案编号：	CIBI188A101;版本：V1.2
临床申请受理号：	企业选择不公示
药物名称：	IBI188
药物类型：	生物制品

申办者名称：	1 信达生物制药（苏州）有限公司/ 2 信达生物制药（苏州）有限公司/
联系人姓名：	白羽
联系人电话：	18601249488	联系人Email：	yu.bai@innoventbio.com
联系人邮政地址：	江苏省苏州市东平街168号	联系人邮编：	215123
试验项目经费来源：	完全自筹

1、试验目的
主要目的： 评估 IBI188 单药在标准治疗失败的淋巴瘤及晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性； 评估 IBI188 联合 IBI301 在复发难治性 CD20 阳性非霍奇金淋巴瘤受试者中的安全性和耐受性； 确定 IBI188 单药及联合 IBI301 的最大耐受剂量（ MTD）或 2 期研究推荐剂量（ RP2D）。
2、试验设计（单选）
试验分类： 其他 试验分期： I期 设计类型： 单臂试验 随机化： 非随机化 盲法： 开放 试验范围： 国内试验
3、受试者信息
年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 淋巴瘤或晚期肿瘤受试者，其中： 1) Ia 期研究： 经组织病理学确诊的淋巴瘤及晚期实体瘤； 经标准治疗失败的晚期实体瘤； 既往至少接受过两线标准治疗失败（包括自体干细胞移植失败） 、或者 至少接受过一线标准治疗失败且不适合自体干细胞移植的淋巴瘤患者； 2) Ib 期研究： 距离筛选入组 6 个月以内的病理确诊为 CD20 阳性的非霍奇金淋巴瘤， 主要包括弥漫大 B 细胞淋巴瘤（ DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（ FL）、套细胞淋 巴瘤（ MCL）及其他； 淋巴结需完整切取活检获得病理标本； 既往至少接受过两线标准治疗失败（包括自体干细胞移植失败） 、或者 至少接受过一线标准治疗失败但不适合自体干细胞移植； 复发/难治性 CD20 阳性非霍奇金淋巴瘤 ； 复发和难治定义的建议如下： 复发指经充分治疗达缓解后疾病进展，至少有一种方案含利妥昔单抗。 难治指经含利妥昔单抗方案（联合化疗或单药）充分治疗未获缓解，或 治疗期间/充分治疗结束 6 个月内疾病进展。 “治疗期间进展”要求：若诱导治疗期间进展则利妥昔单抗联合化疗治疗 或单药治疗至少完成了一个周期；若维持治疗期间进展则至少完成了一 剂注射。“缓解”包括完全缓解和部分缓解。 2 实体瘤疗效评价根据 RECIST v1.1 版，有至少 1 个可测量或可评估病灶。 淋巴瘤根据 Lugano2014 评价标准至少有一个可测量且 18FDG 摄取的高 代谢病灶（病灶长径大于 15mm 或者病灶长径在 11mm~15mm 且短径大 于 10mm） 3 年龄≥ 18 周岁 4 根据美国东部肿瘤协作组体力状态评分（ ECOG PS）为 0 或 1 分 5 具有充分的器官和骨髓功能，定义如下： 1) 血常规：中性粒细胞（ ANC） ≥1.5×109/L；血小板（ PLT） ≥75×109/L；血红蛋白（ HGB） ≥11.0 g/dL。 2) 肝功能：无肝转移受试者要求血清总胆红素（ TBIL） ≤1.5×正常上限 （ ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（ AST） ≤2.5×ULN。有肝转移受试者要求：血清总胆红素（ TBIL） ≤1.5×正常上 限（ ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（ AST） ≤5×ULN。 3) 肾功能： 血清肌酐（ Cr） ≤1.5×ULN 或内生肌酐清除率（ CCr） ≥50mL/min； 尿试纸检测结果显示尿蛋白<2+；对基线时尿试纸检测显示尿蛋白≥2+的 受试者，应进行 24 小时尿液采集且 24 小时内尿液中的蛋白含量<1g。 4) 凝血功能：国际标准化比率（ INR） ≤1.5，且部分凝血酶原时间（ PT）或 活化部分凝血活酶时间（ APTT） 6 预期生存时间≥12 周 7 育龄期女性受试者或伴侣为育龄期妇女的男性受试者，需在整个治疗期 及治疗期后 6 个月采取有效的避孕措施 8 签署书面知情同意书，而且能够遵守方案规定的访视及相关程序
排除标准	1 既往曾暴露于任何抗CD-47单抗或SIRPα抗体 2 同时参与另一项干预性临床研究，除非参与观察性（非干预性）临床研 究或处于干预性研究的生存随访阶段 3 在首剂研究治疗之前 3 周之内有输血史，或使用过促红细胞生成素 （ EPO）、粒细胞集落刺激因子（ G-CSF） 、 粒细胞-巨噬细胞集落刺激 因子（ GM-CSF） 、 血小板生成素（ TPO） 或 IL-11 的治疗 4 在首剂研究治疗之前 3 周之内接受最后一剂抗肿瘤治疗（化疗、内分泌 治疗、靶向治疗、免疫治疗或肿瘤栓塞术等） 5 在首剂研究治疗之前 7 天之内使用过免疫抑制药物，不包括喷鼻、吸入 性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不 超过 10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素）。 如果开始研究治 疗之前急需进行皮质类固醇治疗以控制淋巴瘤症状，可使用最大剂量为 100mg 的强的松或等效药物，最多给药 5 天，但必须在开始皮质类固醇 治疗之前完成所有肿瘤评估。 允许使用预防性的皮质类固醇以避免过敏 反应（例如，静脉造影剂或化疗药物给药前预处理） 6 在首剂研究治疗之前 4 周之内或计划在研究期间接受减毒活疫苗 7 在首剂研究治疗之前 4 周之内接受过重大的外科手术（开颅、开胸或开 腹手术）或者预期在研究治疗期间需要接受大手术 8 在首剂研究治疗之前存在既往抗肿瘤治疗引起的未恢复至 NCI CTCAE v5.0 0~1 级的毒性（不包括脱发、乏力） 9 既往接受过全骨盆放疗 10 中枢神经系统转移： 针对实体瘤，已知软脑脊膜转移受试者；已知其他经治疗未有效控制的或未经治疗的中枢神经系统转移的受试者，接受过治疗且症状稳定、在首剂研究治疗之前 ≥4 周停止糖皮质激素和抗惊厥药物治疗的情况除外。针对淋巴瘤， 存在中枢神经系统淋巴瘤病史（无论原发或继发） 11 已知存在活动性或可疑的自身免疫性疾病或既往 2 年内的该病病史（在 近 2 年之内不需系统治疗的白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病，仅需 要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退以及仅需要胰岛素替代治疗的 I 型糖尿病受试者可以入组） 12 已知原发性免疫缺陷病史 13 已知患有活动性肺结核病史 14 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史 15 已知对于任何 IBI188 制剂成分过敏 16 已知既往输注抗 CD20 单抗出现 3 级及以上过敏反应 （仅限于 Ib 期） 17 有临床意义的腹水，包括体检可发现的任何腹水，既往经过治疗或目前 仍需要治疗的腹水，仅影像学显示少量腹水但无症状者可以入选 18 双侧胸腔中等量积液，或一侧胸腔大量积液，或已引起呼吸功能障碍需 要引流的受试者 19 未控制的并发性疾病包括但不限于：HIV感染者。处于活动期或临床控制不佳的严重感染。症状性充血性心力衰竭或症状性或控制不佳的心律失常。即使给予规范治疗仍然未受控制的动脉高血压。在入选治疗前6个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作。需要立即干预的食管或胃静脉曲张或根据研究者的意见或咨询胃肠病学专家或肝脏病学专家认为其出血风险较高，有门静脉高压证据或既往有静脉曲张出血病史的患者在入组前3个月内必须接受内镜评估。在入选研究前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管的病史；在入选研究前3个月内发生任何危及生命的出血事件或需要输血、内镜或手术治疗的3或4级胃肠道/静脉曲张出血事件。在入组前3个月内有深静脉血栓、肺栓塞或其它任何严重血栓栓塞的病史。不受控制的代谢紊乱或其它非恶性肿瘤器官或全身性疾病或癌症继发反应，并可导致较高医学风险和/或生存期评价不确定性。肝性脑病、肝肾综合征或Child-Pugh B级或更为严重肝硬化。肠梗阻或以下疾病的病史：炎性肠病或广泛肠切除、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻。可能会导致以下结果的其它急性或慢性疾病、精神疾病或实验室检测值异常：增加研究参与或研究药物给药的相关风险，或者干扰研究结果的解读，而且根据研究者的判断将患者列为不符合参加本研究的资格。急性或者慢性活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染者：HBsAg阳性且乙型肝炎病毒DNA>200IU/ml或1000拷贝/ml（针对Ia期）；HBsAg阳性或HBcAb阳性且HBV DNA高于最低检测下限（针对Ib期）；丙型肝炎病毒抗体阳性且RNA阳性 20 其他原发性恶性肿瘤病史，除外： 已根治的恶性肿瘤，在入选研究之前≥5 年无已知的活动性疾病并且复发 的风险极低； 经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣； 经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌 21 妊娠或哺乳的女性受试者 22 其他研究者认为不适合入组的情况
目标入组人数	国内试验:33-142人;
实际入组人数	登记人暂未填写该信息
4、试验分组
试验药	序号 名称 用法 1 IBI188 注射剂；规格：1ml:100mg；静脉输注；0.1 mg/kg IV QW；用药时程：直至疾病进展、毒性 不能耐受、撤回知情同意、发生其他需停止研究治疗的原因（以先发生者为准）。IBI188 最多使用 24个月；低剂量组 2 IBI188 注射剂；规格：1ml:100mg；静脉输注；0.3 mg/kg IV QW；用药时程：直至疾病进展、毒性 不能耐受、撤回知情同意、发生其他需停止研究治疗的原因（以先发生者为准）。IBI188 最多使用 24个月；低剂量组 3 IBI188 注射剂；规格：1ml:100mg；静脉输注；1 mg/kg IV QW；用药时程：直至疾病进展、毒性 不能耐受、撤回知情同意、发生其他需停止研究治疗的原因（以先发生者为准）。IBI188 最多使用 24个月；低剂量组 4 IBI188 注射剂；规格：1ml:100mg；静脉输注；初始剂量D1,IV+3 mg/kg D8 IV QW；用药时程：直至疾病进展、毒性 不能耐受、撤回知情同意、发生其他需停止研究治疗的原因（以先发生者为准）。IBI188 最多使用 24个月；中剂量组 5 IBI188 注射剂；规格：1ml:100mg；静脉输注；初始剂量D1,IV+10 mg/kg D8 IV QW；用药时程：直至疾病进展、毒性 不能耐受、撤回知情同意、发生其他需停止研究治疗的原因（以先发生者为准）。IBI188 最多使用 24个月；中剂量组 6 IBI188 注射剂；规格：1ml:100mg；静脉输注；初始剂量D1,IV+20 mg/kg D8 IV QW；用药时程：直至疾病进展、毒性 不能耐受、撤回知情同意、发生其他需停止研究治疗的原因（以先发生者为准）。IBI188 最多使用 24个月；高剂量组 7 IBI188 注射剂；规格：1ml:100mg；静脉输注；初始剂量D1,IV+30 mg/kg D8 IV QW；用药时程：直至疾病进展、毒性 不能耐受、撤回知情同意、发生其他需停止研究治疗的原因（以先发生者为准）。IBI188 最多使用 24个月；高剂量组
对照药	序号 名称 用法 1 无 无
5、终点指标
主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估 IBI188 单药在标准治疗失败的淋巴瘤及晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性 首次给药后每周期监测，直至安全期随访 安全性指标 2 评估 IBI188 联合 IBI301 在复发难治性 CD20 阳性非霍奇金淋巴瘤受试者中的安全性和耐受性 首次给药后每周期监测，直至安全期随访 安全性指标 3 确定 IBI188 单药及联合 IBI301 的最大耐受剂量（ MTD）或 2 期研究推荐剂量（ RP2D） 首次给药后每周期监测，直至安全期随访 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估 IBI188 在标准治疗失败的淋巴瘤及晚期实体瘤受试者中的药代动力学（ PK）特征 Ia期A：第1次给药6个采样点，第2、3次给药2个采样点，安全性随访1个采样点 Ia期B：第1、3、7、13、16次给药2个采样点，第2次给药6个采样点，第5次给药7个采样点，安全性随访1个采样点 有效性指标+安全性指标 2 评估 IBI188 在标准治疗失败的淋巴瘤及晚期实体瘤受试者中的药效动力学（ PD）指标 Ia期A部分：第1次给药4个采样点，第2、3次给药1个采样点，安全性随访1个采样点 Ia期B部分：第1、2次给药3个采样点，第 3、 5、 7、 13 次给药1个采样点，安全性随访1个采样点 有效性指标 3 评估 IBI188 在标准治疗失败的淋巴瘤及晚期实体瘤受试者中的免疫原性 Ia期A部分研究及Ia期B部分研究：第1、3、7、13、19、28、37、53次给药1个采样点，安全性随访一个采样点 安全性指标 4 初步评估 IBI188 单药在标准治疗失败的淋巴瘤及的晚期实体瘤受试者中的抗肿瘤活性 实体瘤肿瘤影像学评估,每 8 周评估；淋巴瘤影像学评估，每 12 周评估 有效性指标
6、数据安全监察委员会（DMC）：    无
7、为受试者购买试验伤害保险：   有

登记人暂未填写该信息

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1、主要研究者信息

姓名 宋玉琴；医学博士 职称 主任医师 电话 010-88196118 Email SongYQ_VIP@163.com 邮政地址 北京市海淀区阜成路52号 邮编 100142 单位名称 北京肿瘤医院

2、各参加机构信息

序号 机构名称 主要研究者 国家 省（州） 城市 1 北京肿瘤医院 宋玉琴 中国 北京 北京

序号	名称	审查结论	审查日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-10-29

进行中 （尚未招募）