硼替佐米详细说明书
【药品名称】
通用名称：注射用硼替佐米
英文名称：Bortezomib for Injection
汉浯拼音：Zhusheyong Pengtizuomi
【成分】
本品主要成份为硼替佐米。
化学名称：[（1R）-3-甲基-1-[[（2S）-1-氧-3-苯基-2-[（吡嗪羧基）氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸
化学结构式：
分子式：C19H25BN4O4
分子量：384.24
辅料：甘露醇、氮气
【性状】
本品为白色或类白色块状物或粉末。
【适应症】
多发性骨髓瘤
本品可联合美法仑和泼尼松（MP方案）用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓抑制的多发性骨髓瘤患者的治疗；或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。
套细胞淋巴瘤
本品可用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过一种治疗。用于该适应症的安全有效性数据来自国外一项针对既往治疗后复发的套细胞淋巴瘤的单臂Ⅱ期临床研究（见[临床试验]），尚缺乏针对中国人群的临床研究数据。
【规格】
（1）1.0mg；（2）3.5mg。
【用法用量】
本品仅用于静脉注射给药，鞘内注射会导致死亡。
未经治疗的多发性骨髓瘤患者
本品在联合口服美法仑和口服泼尼松进行治疗时，于3~5秒内经静脉推注。每个疗程6周（如表1所示），共9个疗程。在第1-4疗程内，每周给予本品2次（第1、4、8、11、22、25、29和32天）。在第5-9疗程内，每周给予本品1次（第1、8、22和29天）。两次给药至少间隔72小时。
表1：未经治疗的多发性骨髓瘤患者给药方案
本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整
本品与美法仑、泼尼松联合治疗的任一疗程开始之前，患者应符合以下条件：
·血小板计数应≥70×109/L，ANC应≥1.0×109/L
·非血液学毒性应降至1级或基线水平
表2：本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整
复发的多发性骨髓瘤患者和套细胞淋巴瘤患者
单药
治疗推荐剂量
本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/m2，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停药10天（即从第12至第21天）。
3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。
对于超过8个疗程的维持治疗，可按标准方案给药，也可以按每周1次、连续给药4周的维持方案（第1、8、15和22天），随后是13天的休息期（第23至35天）。
剂量调整以及重新开始治疗
当发生3级非血液学的或任何4级血液学的毒性（不包括下面讨论的神经病变）时，应暂停本品治疗。一旦毒性症状的到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25％（例如：1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。如果患者发生与本品治疗有关的神经痛或周围感觉神经病变，建议按下表推荐的调整剂量进行治疗，主治医生应根据患者实际病情选择合适的剂量调整方案。如果患者本身患有严重的神经病变，只有权衡利弊后方可使用本品。
表3：当发生与本品治疗有关的神经性疼痛或者周围感觉或运动神经病变时推荐的剂量调整
肝损害患者
轻度肝功能损害患者不需要调整起始剂量并应按推荐剂量治疗。中重度肝功能损害患者使用本品的起始剂量应降为0.7mg/m2，根据患者第一个周期的耐受性，随后的治疗剂量增加至1.0mg/m2或进一步降至0.5mg/m2。
表4：肝功能损伤患者的推荐起始剂量调整表
肾功能损害的患者
轻中度肾功能不全的患者无需调整本品的剂量。由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品。重度肾功能不全（CrCL＜20mL/min/1.73m2）的患者未透析时本品的药代动力学是否受影响尚不明确。有关美法仑用于肾功能损害患者时的剂量调整信息请参考其生产者的说明书。
给药方法
本品须用生理盐水完全溶解后在3~5秒内通过中央静脉导管或外周静脉注射，随后使用注射用0.9％氯化钠溶液冲洗。
【不良反应】
以下均来自国外临床试验的安全性信息
治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验总结
在三项临床研究中评价了本品在推荐剂量1.3 mg/m2下的疗效和安全性，包括一项随机的地塞米松对照III期试验(M34101-039)，治疗669例1-3线治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者；一项单臂、开放性、多中心的II期试验，治疗202例曾接受过2线治疗且近期发现病情恶化的患者（M34100-025）；一项评价本品剂量-反应的II期临床试验，治疗病情恶化或复发或接受过本品1.0 mg/m2或1.3 mg/m2 1线治疗的复发性多发性骨髓瘤患者（M34100-024）。
†所有228名患者接受本品的剂量为1.3 mg/m2
*包括死亡在内
‡一项以1.3 mg/m2推荐剂量的本品治疗多发性骨髓瘤的研究，患者曾接受过至少4种疗法或在方案M34101-039中接受高剂量地塞米松后病情恶化
§ 包括MedDRA HLT字典中所有“周围神经病变 NEC”的术语
治疗未接受治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验总结
下表列出了在一项前瞻性III期研究中，未接受过治疗的340例多发性骨髓瘤患者，本品（1.3 mg/m2）合用MP联合疗法[美法仑（9 mg/m2）和泼尼松（60 mg/m2）]的安全性数据。
带状疱疹的复发
在参加III期研究的未曾接受过治疗的多发性骨髓瘤患者中，本品合用MP组中有27％的患者接受了抗病毒的预防性治疗。在此项研究中，与MP单独治疗组相比，带状疱疹的复发在本品合用MP组的患者中更常见（分别为3％和11％）。本品合用MP治疗组中接受了抗病毒预防性治疗的91例患者中，有3例（3％）出现了带状疱疹的复发。
套细胞淋巴瘤患者
在一项II期临床研究中评价了155例套细胞淋巴瘤患者接受本品的推荐剂量1.3 mg/m2的安全性。本品在套细胞淋巴瘤患者中的总体安全性与在多发性骨髓瘤患者中观察到的相似。在上述两类患者群中明显的区别为：虽然套细胞淋巴瘤患者出现外周神经病变、皮疹和瘙痒的报告率高于多发性骨髓瘤患者，但多发性骨髓瘤患者出现血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、呕吐和发热报告率高于套细胞淋巴瘤患者。
上市后经验
依据全球上市后本品的用药经验，自发报告的不良反应列于表4中。
不良反应根据发生频率分为：很常见（≥1/10）；常见（≥1/100，且＜1/10）；少见(≥1/1000，且＜1/100)；罕见(≥1/10000，且＜1/1000)；极罕见(＜1/10000，包括个别病例)。
如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。并不代表临床试验或流行病学研究中所示的真实发生率。
【禁忌】
对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。
【注意事项】
应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用，且应在使用本品的过程中频繁地监测全血细胞计数（CBC）。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。
本品曾有因不慎的鞘内注射儿致死亡的案例报告。因此，本品仅用于静脉注射，严禁鞘内注射。
总体上，本品单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。
• 周围神经病变
使用本品治疗可能会导致周围神经病变（PN），主要是感觉神经，但是也有伴或不伴周围感觉运动神经病变的严重运动神经病变的报道。
以前就存在周围神经病变症状（脚或手有麻木、疼痛或灼烧感）或周围神经病变体征的患者在使用本品治疗期间神经病变的症状(包括≥3级)可能加重。建议监测此类患者神经病变的症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感或神经痛。在一项对比本品静脉注射与皮下注射的Ⅲ期试验中，皮下给药组2级及2级以上的周围神经病变事件的发生率为24％，静脉给药组为41％（p=0.0124）。皮下组3级及3级以上的周围神经病变的发生率为6％，而静注组为16％（p=0.0264）。因此在静脉注射与皮下注射两组治疗反应率相当的基础上，从皮下给药开始治疗可使已有周围神经病变或周围神经病变高危患者获益。
如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，本品的剂量和治疗方案则需要进行调整。在一项单剂量的III期试验中随着剂量的调整，有51％的2级及2级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失。在一项多发性骨髓瘤的II期试验中，因2级神经病变而退出的或有3级及3级以上周围神经病变的患者中有73％报告周围神经病变改善或消失。在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长期转归进行过研究。
• 低血压
在单药治疗多发性骨髓瘤的II期和III期试验中，低血压（直立性或体位性及未特殊说明的低血压）的发生率为11％至12％。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果已知患者有晕厥的病史、患者服用能导致低血压的药物或者患者脱水，建议患者慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。
• 心脏疾病
有发生急性充血性心衰或恶化，并且/或者发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行密切监测。一项单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中，硼替佐米组突发心脏疾病的发生率为15％，地塞米松组为13％。两组心力衰竭（急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水肿）的发生率相似，分别为5％和4％。有发生QT间期延长的个别案例，但并未建立因果关系。
• 肝脏的不良事件
对于那些同时服用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝衰竭的报告。其它的肝脏不良事件包括肝酶升高、高胆红素血症和肝炎。停止使用本品，上述改变可能是可逆的。对这些患者再次给药的信息有限。
• 肺部疾病
曾有患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告，例如肺炎，间质性肺炎，肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本对上述事件的报告比例较高。对于新出现的肺部疾病症状或症状恶化的患者，应迅速诊断并及时救治。
在一项临床试验中，2例复发的急性髓白血病患者在接受高剂量（2g/m2）的阿糖胞苷持续输注合并柔红霉素和硼替佐米治疗的初期发生了ARDS而死亡。
有报道不伴有左心衰或严重肺疾病的患者出现与本品相关的肺动脉高压。出现新的心肺疾病或加重，应迅速进行全面诊断评价。
• 可逆性后脑白质病综合征（RPLS）
本品治疗的患者曾报告出现RPLS。RPLS是一种罕见的、可逆的神经障碍，可表现为癫痫发作、高血压、头痛、昏睡、意识模糊、失明以及其他视觉和神经障碍。脑成像，MRI最佳（磁共振成像）可用于证实该诊断，出现RPLS的患者应停用本品。曾有RPLS史的患者重新开始本品治疗的安全性尚不清楚。
• 实验室检查
在使用本品治疗期间应密切监测全血计数。
• 血小板减少症
本品与血小板减少有关，通常在每个疗程的第11天血小板降到最低值，在下一个疗程中得到恢复。血小板计数降低和恢复这种周期性模式在每周2次给药的8个疗程中保持一致，并且未观察到累积血小板减少的现象。平均血小板计数最低值约为基线的40％。在一项单药治疗的III期试验中，血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的关系列于表5。地塞米松组和本品组明显出血事件的发生率（≥3级）相似，分别为5％和4％。在每次给药前应对血小板计数进行监测。当血小板计数<25，000/μL，应停止治疗，剂量降低后重新开始。已有因本品引起的血小板降低造成胃肠或大脑内出血的报道，此类患者应考虑输血。
* 血小板计数为50,000/μL是此试验的入组合格性要求
** 1个患者的基线数据缺失
• 胃肠道不良事件
在使用本品治疗可能引起恶心、腹泻、便秘和呕吐，有时需要使用止吐药和止泻药治疗。如果患者脱水，应补充体液和电解质。因为患者接受本品治疗可能引起呕吐/腹泻，应告知患者采取适当的措施以避免脱水。应告知患者如果出现眩晕、头晕、或虚脱应咨询医生。
• 肿瘤溶解综合征
因为本品是细胞毒性药物，并且可以快速杀死恶性细胞，可能引起肿瘤溶解综合征的并发症。在治疗前处于高肿瘤负担的患者具有肿瘤溶解综合征的危险。
• 肝功能损害的患者
本品通过肝酶代谢，所以本品在肝功能损害患者体内的清除可能下降。这类患者在使用本品治疗时应严密监测其毒性。
• 对驾驶及操作机械能力的影响
本品会引起疲劳、头晕、昏晕、或视力模糊。故出现上述症状的患者，不建议驾驶及操作机械。
• 请置于儿童不易拿到处。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠妇女
育龄妇女在使用本品治疗期间应避免受孕。
临床前毒理学研究显示，在器官发育期给大鼠0.075mg/kg（0.5mg/m2）和家兔0.05mg/kg（0.6mg/m2）注射最高试验剂量的硼替佐米未产生畸形。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m2的一半（以体表面积为基础计算）。
在器官发育期给怀孕的家兔注射0.05mg/kg（0.6mg/m2），表现出明显的流产以及胎仔成活率下降。成活的胎仔体重明显降低。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m2的一半（以体表面积为基础计算）。
尚未进行硼替佐米是否透过胎盘屏障的研究。对妊娠妇女尚未进行足够的正规研究。如果在孕期使用本品或在治疗期间受孕，孕妇应被告知本品对胎儿可能存在的危害。
在使用本品治疗期间，建议患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。
哺乳期妇女
尚不知硼替佐米是否通过人体乳汁分泌。鉴于许多药物经人体乳汁分泌，以及用含有本品的乳汁喂养婴儿可能引起潜在严重不良反应，应建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间不要哺乳。
【儿童用药】
18岁以下儿童用药的安全有效性尚未确立。
【老年用药】
在复发的多发性骨髓瘤研究的669例患者中，245（37％）例患者的年龄≥65岁：本品组125（38％）例，地塞米松组120（36％）例。本品组≥65岁患者的至疾病进展中位时间和中位缓解持续时间长于地塞米松组（至疾病进展中位时间：5.5与4.3个月，中位缓解持续时间8.0与4.9个月）。本品组年龄≥65岁可评价的患者中，40％（n=46）的患者出现了缓解（CR PR），而地塞米松组仅为18％（n=21）。本品组≤50岁、51-64岁和≥65岁的患者中3和4级不良事件的发生率分别为64％、78％和75％。
在接受本品治疗的患者中，≥65岁与年轻患者在安全性和疗效上没有总体差异；但不排除一些老年患者对本品的敏感性更高。
【药物相互作用】
体外和动物离体研究显示，硼替佐米是细胞色素P450（CYP）酶系1A2、2C9、2C19、2D6 和3A4的弱抑制剂。由于CYP 2D6对硼替佐米代谢的作用有限（7％），故可以预期慢代谢表型CYP2D6不会影响硼替佐米的整体分布。
在一项药物相互作用的研究中，评价了酮康唑（CYP3A4强效抑制剂）对硼替佐米的作用，12例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了35％。因此，当硼替佐米与CYP3A4抑制剂（如：酮康唑、利托那韦）合用时应对患者进行密切的监测。
在一项药物相互作用的研究中，评价了奥美拉唑（CYP2C19强效抑制剂）对硼替佐米的作用，17例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响。
在一项药物相互作用试验中评价利福平（CYP3A4 强诱导剂）对硼替佐米的药代动力学的作用，6 名患者的数据显示硼替佐米 AUC 平均值降低 45％。因此，不推荐本品与 CYP3A4强诱导剂合用，因为其有效性可能会降低。CYP3A4 诱导剂如利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和圣约翰草。在此项药物相互作用试验中还评价了 CYP3A4 弱诱导剂地塞米松的作用，7 名患者的数据显示对硼替佐米的药代动力学没有显著影响。
在一项药物相互作用的研究中，评价了美法仑和泼尼松联合疗法对硼替佐米的作用，21例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了17％ 。此结果被认为无临床相关性。在临床试验中，有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报道。在使用本品治疗时，应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平，并注意调节抗糖尿病药的剂量。
告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病变的药物（如胺碘酮、抗病毒药、异烟肼、呋喃妥因或他汀类）及引起血压降低的药物。
【药物过量】
猴子和犬的心血管安全性药理学研究显示，静脉注射的剂量(以mg/m2计约为临床推荐剂量2-3倍)与心率增加、收缩力降低、低血压和死亡有关。心脏收缩力降低和低血压可用正性肌力药或升压药治疗。给予犬致死剂量后，曾观察到QT间期轻微增加。猴给予3.0mg/m2及更高剂量（约为临床推荐剂量的2倍），在服药后1小时出现低血压，进而在服药后12-14小时死亡。
有报道用药量高于推荐剂量2倍的患者出现症状性低血压急性发作和致死性血小板减少。
尚无本品过量的特异性解救药。一旦发生过量，应监测患者的生命指征，并采取支持疗法以维持血压(如补液、升压药和/或正性肌力药)和体温。
【临床试验】
以下均来自国外临床试验。
对复发的或者难治的多发性骨髓瘤的临床研究
为了评价本品的安全性和有效性进行了一个开放的、单臂、多中心临床研究，共有202名受试者，他们在使用本品前至少接受了两种治疗，并且证明在最近一次治疗中病情还在进展。先前治疗次数的中值为6。表6对患者入组时的基本情况和疾病特征进行了总结。
静脉给予本品，剂量为1.3 mg/m2，每周注射2次，连续注射2周后停药10天（即21天为1个疗程），最多持续8个疗程。研究中考虑到毒性，对剂量进行了调整。那些对本品的治疗显效的患者允许继续参加延续性试验。
对本品单药治疗的疗效情况列于表7中。对本品的缓解率由独立审评委员会根据Blade等人发表的标准确定。完全缓解要求骨髓中浆细胞小于5％，M蛋白质100％减少，免疫固定检测为阴性（IF-）。表6中同时列出了使用SWOG标准判定的缓解率。SWOG缓解要求血清骨髓瘤蛋白减少≥75％和/或尿蛋白减少≥90％。对188名患者进行了疗效评价。9名患者因无法数据计量的疾病不能进行疗效评价。5名患者因有极低的前期治疗而被排除疗效评价。
98％的受试者接受了初始剂量1.3mg/m2。其中28％的受试者在整个试验中维持此剂量，但有33％的受试者在试验过程中降低了剂量。63％的受试者在研究过程中至少保持了一种剂量。通常，确认完全缓解后，受试者再继续接受2个本品疗程。给药疗程的平均值为6。
起效时间中值为38天（范围30－127天）。
所有受试者存活时间中值为16个月（范围1－18个月）。
在此研究中，对本品的缓解率与先前治疗的次数和类型无关。骨髓中浆细胞大于50％或者有细胞遗传学异常的患者存在缓解下降的可能性。试验中观察到本品对染色体13异常的患者有效。
对54名多发性骨髓瘤患者进行的量效关系研究中，注射本品每次1.0 mg/m2或1.3 mg/m2，每周注射2次，连续2周，停药1周。两个剂量均观察到完全缓解，总缓解率（CR PR）分别为30％（8/27）和38％（10/26）。
对复发的多发性骨髓瘤的随机、开放性临床研究
在一项国际性、前瞻性、随机 (1:1)、分层的开放性3期临床试验中，比较了本品与大剂量的地塞米松对至疾病进展时间(TTP)的改善作用，本试验纳入了669例曾接受过1到3线治疗的进展性多发性骨髓瘤患者。对大剂量的地塞米松不显效的患者和基线期时外周神经病变达2级及2级以上或血小板计数<50，000/μL的患者不能参加试验。共有627 例患者参加了疗效评价。
分层因素包括先前治疗的种类（1 种与1种以上）、较先前的至疾病进展的时间(最后一种治疗停止后6个月内至疾病进展与接受最后一种治疗6个月后复发的)和筛选的β2-微球蛋白水平 (≤2.5 mg/L 与>2.5 mg/L)。
患者的基线值和基线期的疾病特征见表 8。
本品组的患者在接受了8个疗程的 3-周治疗后接受了3个疗程的5-周治疗。在每一个 3-周治疗中，单独静脉给予本品 1.3 mg/m2，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停药10天（即从第12至第21天）。在5-周治疗中，单独静脉给予本品 1.3 mg/m2，每周注射1次，连续注射4周（即在第1、8、15和22天注射）后停药13天（即从第23至第35天）。
地塞米松组患者在接受了4个疗程的 5-周治疗后接受了5个疗程的4-周治疗。在5-周的治疗中，第1天至第4天、第9天至第12天和第17天至第20天口服地塞米松40 mg/天，之后停药15天（即从第21至第35天）。在4-周的治疗中，第1天至第4天口服地塞米松40 mg/天，之后停药24天（即从第5至第28天）。将口服地塞米松有进展性疾病的患者纳入相关的其他试验中按照标准剂量和方法给予本品治疗。
按计划对至疾病进展事件时间进行了中期分析之后，地塞米松组停止给药。不论病情如何，所有随机分入地塞米松组的患者都改为接受本品治疗。在试验停止时进行最终的统计分析。由于试验结束较早，所以生存患者（n=534）的随访中位数定为8.3个月。
本品组全部8个疗程3-周治疗期间，34％的患者接受了至少1个剂量的本品，在全部11个疗程中有13％的患者接受了至少1个剂量的本品。此试验中本品的给药次数的均值是22，范围是 1至 44。地塞米松4个疗程的 5-周治疗期间， 40％的患者接受了至少1个剂量的地塞米松，在全部9个疗程中有6％的患者接受了至少1个剂量的地塞米松。
上述3期临床试验的事件发生时间分析和缓解率见表9。应用欧洲骨髓移植协作组（EBMT）的标准来评价缓解和进展。1完全缓解（CR）：要求骨髓中浆细胞小于5％，血清M-蛋白减少100％，免疫固定检测为阴性（IF-）。部分缓解（PR）：要求最少每6周检测不少于两次，血清M-蛋白减少≥50％和/或尿M-蛋白减少≥90％；钙正常和骨疾病稳定。接近完全缓解（nCR）定义为达到所有完全缓解的标准包括蛋白电泳结果M-蛋白减少100％，但在免疫固定检测中仍可测到M-蛋白（IF ）。
a Kaplan-Meier 评估。
b 危险比是将环氧化酶比例－风险模型作为单个独立变量而得到的。危险比小于1说明本品有优势。
c p值由包括随机分层因素在内的分层log-rank检验得到。
d 不能得到精确的p值。
e 缓解评价的病例数，包括在基线期疾病可评价且接受过至少一次本试验治疗的患者。
f EBMT 标准1；nCR 符合所有EBMT的CR标准，但IF检测阳性。在EBMT 标准中，nCR包括在 PR 内。
g 在2例患者中，IF结果未知。
h 缓解率(CR PR)的 p值是由分层因素校正后的 Cochran-Mantel-Haenszel卡方检验得到的。
i 未评估。
j 不适用，此分类中无患者。
对复发的套细胞淋巴瘤的II期单臂临床研究
在一项开放性、单臂、多中心试验中评价了本品用于治疗复发的或难治的套细胞淋巴瘤患者的安全性和有效性，本试验纳入的155例患者都曾至少接受过一次治疗且疾病进展。患者的年龄中位数为65岁（42-89岁），其中81％为男性，92％为白人。75％的患者有一处或多处结节外病灶，77％的患者处于套细胞淋巴瘤IV期。91％的患者采用的先前治疗是一种蒽环类抗生素或米托蒽醌、环磷酰胺和利妥昔单抗。37％的患者对先前的最后一个治疗耐药。本品的推荐剂量是1.3mg/m2，每周2次，连续2周（在第1,4,8和11天给药，之后休息10天）。所有接受本品治疗的患者的中位治疗周期数是4（范围：1-17），对本品显效的患者接受的周期中位数是8.试验中本品治疗后的缓解率见表10。依据国际研讨会缓解标准（International Workshop Response Criteria，IWRC）、基于对CT扫描的独立放射学评价确定本品治疗后的缓解率。
对生存患者的随访中位数是13个月，生存中位数尚未得到，1-年生存率的Kaplan Meier评估是69％，出现缓解的患者中1-年生存率的Kaplan Meier评估是94％，达到CR或CRu的患者中1-年生存率的Kaplan Meier评估是100％。
【药理毒理】
药理作用
硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解被泛素化的蛋白质。泛素蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内的浓度中起到重要作用，以维持细胞内环境的稳定。蛋白水解会影响细胞内多级信号串联，这种对正常细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。
体外实验、离体试验及动物模型 数据表明，本品能够促进骨细胞分化和增加其活性，且抑制破骨细胞的功能。上述作用可以在使用本品治疗的罹患晚期溶骨性病变的多发性骨髓瘤患者中观察到。
每周两次给予1mg/m2和1.3mg/m2剂量的硼替佐米后（每剂量水平n=12），对于全血中20S蛋白酶体活性的最大抑制（相当于基线）出现在给药后5分钟。1和1.3mg/m2剂量对20S蛋白酶体有着大体相同的最大抑制。1mg/m2和1.3mg/m2给药剂量的最大抑制范围分别是70％-84％和73％-83％。
毒理研究
采用类似于患者推荐给药剂量和给药频率进行动物试验（即两周内每周两次给药，随后休息一周），观察到的毒性包括重度贫血和血小板减少症及胃肠道、神经和淋巴组织样系统毒性。动物试验中硼替佐米的神经毒性包括轴突肿胀和周围神经、脊髓神经根以及脊髓束的退行性变化。此外，大脑、眼睛和心脏中出现了多灶性出血和坏死。
心血管毒性：
猴给予约2倍于推荐临床剂量的硼替佐米可造成心率升高，随后伴以严重的进行性低血压、心率过缓并在给药后12到14小时死亡。大于等于1.2mg/m2的剂量可诱导各心脏参数出现与剂量成正比的变化。研究显示硼替佐米可分布于体内大部分组织中，其中包括了心肌。在猴重复给药毒性试验观察到了心肌出血、炎症和坏死。
遗传毒性：
中国仓鼠轮炒细胞体外染色体畸变试验显示硼替佐米具有诱裂变活性（染色体结构畸变）。Ames试验和小鼠体内微核试验结果未显示硼替佐米有遗传毒性。
生殖毒性：
尚未对生育影响进行研究，但在毒性试验中对生殖组织进行了评价。6个月的大鼠毒理试验显示，剂量≥0.3mg/m2（临床推荐剂量的1/4）的硼替佐米可使卵巢发生退化，剂量为1.2mg/m2时可观察到卵巢有退化性改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。
致癌性：
尚未进行硼替佐米的致癌性研究。
【药代动力学】
24例多发性骨髓瘤患者静脉给予本品1.0mg/m2和1.3mg/m2（每个剂量12例）后，首剂量（第1天）的最大血药浓度均值分别是57和112ng/mL。在随后的每周2次的给药过程中，本品的最大血药浓度均值的范围是67至106ng/mL（1.0mg/m2剂量组）和89至120ng/mL（1.3mg/m2剂量组）。多次给药后的硼替佐米的平均消除半衰期是40-193小时（1mg/m2剂量组）和76至108小时（1.3mg/m2剂量组）。1.0mg/m2和1.3mg/m2组首次给药后的总体清除率均值分别为102和112L/h，而1.0mg/m2和1.3mg/m2组随后剂量的总体清除率均值在15-32L/h之间。
在Ⅲ期试验的PK/PD研究中，多发性骨髓瘤患者在接受一次1.3mg/m2剂量的静脉给药或皮下给药（静注组n=14，皮下组n=17）后，两组重复给药后的全身暴露总量（AUClast）相等。皮下给药后的Cmax（20.4ng/mL）低于静注（223ng/mL）给药。AUClast几何均值之比为0.99,90％置信区间为80.18％-122.80％。
分布
多发性骨髓瘤患者给予单剂量或多剂量1.0mg/m2和1.3mg/m2硼替佐米后，患者体内的分布容积均值的范围是489-1884L/m2，这说明硼替佐米可广泛分布于外周组织。浓度为100－1000ng/mL 时，硼替佐米与人体血浆蛋白的平均结合率为83％。
代谢
利用人体肝微粒体和互补脱氧核糖核酸（cDNA）表达的细胞色素P450同工酶进行的体外研究显示，硼替佐米主要通过细胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代谢，少量经2D6和2C9代谢。主要代谢途径是去硼酸化，形成2个去硼酸化代谢物，再通过羟基化形成几个代谢产物。去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制26S蛋白酶体的活性。8名患者给药后10－30分钟的血浆数据显示，血浆中代谢产物的浓度比原形药物低。
消除
尚未对硼替佐米在人体内的消除途径进行研究。
年龄
对39例接受1.0mg/m2和1.3mg/m2硼替佐米静脉注射的多发性骨髓瘤患者第1个疗程的首剂量（第1天）数据的分析表明，年轻患者体内经剂量校正的AUC和Cmax更低。<65岁患者（n=26）体内经剂量校正后的AUC和Cmax低于≥65岁患者约25％（n=13）。
性别
第1个疗程的首剂量（剂量为1和1.3mg/m2）后，男性（n=22）与女性（n=17）患者的剂量校正AUC和Cmax均值具有可比性。
人种
因大部分患者为白种人，故无法评价人种对硼替佐米暴露量的影响。
肝功能损害的患者
评价了51例癌症患者伴肝功能损害对本品药代动力学的影响，试验中本品剂量范围从0.5到1.3mg/m2。与肝功能正常的患者相比，轻度肝功能损害不会改变剂量标准化AUC。但在中度或重度肝功能损害的患者中剂量标准化AUC的均值会增加约60％。建议中度或重度肝功能损害的患者使用本品时降低起始剂量，同时应进行严密的监测。
肾功能损害的患者
在一项药代动力学研究中，不同程度的肾功能损害患者按肌肝清除率(CrCL)分组：正常 (CrCL≥60 mL/分钟/1.73 m2，n=12)，轻度 (CrCL=40-59 mL/分钟/1.73 m2，n=10)，中度 (CrCL=20-39 mL/分钟/1.73 m2，n=9)和重度 (CrCL<20 mL/分钟/1.73 m2，n=3)。本研究包括需透析且在透析结束后再给予本品的患者8例。 本品静脉的剂量为0.7～1.3 mg/m2，每周2次。本品的暴露量(剂量校正后的AUC 和 Cmax) 在各组中有可比性。
【贮藏】
避光，30℃以下保存。
【包装】
中硼硅玻璃管制注射剂瓶装；1瓶/盒。
【有效期】
18个月
【执行标准】
YBH00742018
【批准文号】
（1）1.0mg：国药准字H20183102
（2）3.5mg：国药准字H20183101
【生产企业】
企业名称：齐鲁制药有限公司
生产地址：山东省济南市工业北路243号
通用名称：注射用硼替佐米
英文名称：Bortezomib for Injection
汉浯拼音：Zhusheyong Pengtizuomi
【成分】
本品主要成份为硼替佐米。
化学名称：[（1R）-3-甲基-1-[[（2S）-1-氧-3-苯基-2-[（吡嗪羧基）氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸
化学结构式：
分子式：C19H25BN4O4
分子量：384.24
辅料：甘露醇、氮气
【性状】
本品为白色或类白色块状物或粉末。
【适应症】
多发性骨髓瘤
本品可联合美法仑和泼尼松（MP方案）用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓抑制的多发性骨髓瘤患者的治疗；或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。
套细胞淋巴瘤
本品可用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过一种治疗。用于该适应症的安全有效性数据来自国外一项针对既往治疗后复发的套细胞淋巴瘤的单臂Ⅱ期临床研究（见[临床试验]），尚缺乏针对中国人群的临床研究数据。
【规格】
（1）1.0mg；（2）3.5mg。
【用法用量】
本品仅用于静脉注射给药，鞘内注射会导致死亡。
未经治疗的多发性骨髓瘤患者
本品在联合口服美法仑和口服泼尼松进行治疗时，于3~5秒内经静脉推注。每个疗程6周（如表1所示），共9个疗程。在第1-4疗程内，每周给予本品2次（第1、4、8、11、22、25、29和32天）。在第5-9疗程内，每周给予本品1次（第1、8、22和29天）。两次给药至少间隔72小时。
表1：未经治疗的多发性骨髓瘤患者给药方案
本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整
本品与美法仑、泼尼松联合治疗的任一疗程开始之前，患者应符合以下条件：
·血小板计数应≥70×109/L，ANC应≥1.0×109/L
·非血液学毒性应降至1级或基线水平
表2：本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整
复发的多发性骨髓瘤患者和套细胞淋巴瘤患者
单药
治疗推荐剂量
本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/m2，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停药10天（即从第12至第21天）。
3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。
对于超过8个疗程的维持治疗，可按标准方案给药，也可以按每周1次、连续给药4周的维持方案（第1、8、15和22天），随后是13天的休息期（第23至35天）。
剂量调整以及重新开始治疗
当发生3级非血液学的或任何4级血液学的毒性（不包括下面讨论的神经病变）时，应暂停本品治疗。一旦毒性症状的到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25％（例如：1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。如果患者发生与本品治疗有关的神经痛或周围感觉神经病变，建议按下表推荐的调整剂量进行治疗，主治医生应根据患者实际病情选择合适的剂量调整方案。如果患者本身患有严重的神经病变，只有权衡利弊后方可使用本品。
表3：当发生与本品治疗有关的神经性疼痛或者周围感觉或运动神经病变时推荐的剂量调整
肝损害患者
轻度肝功能损害患者不需要调整起始剂量并应按推荐剂量治疗。中重度肝功能损害患者使用本品的起始剂量应降为0.7mg/m2，根据患者第一个周期的耐受性，随后的治疗剂量增加至1.0mg/m2或进一步降至0.5mg/m2。
表4：肝功能损伤患者的推荐起始剂量调整表
肾功能损害的患者
轻中度肾功能不全的患者无需调整本品的剂量。由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品。重度肾功能不全（CrCL＜20mL/min/1.73m2）的患者未透析时本品的药代动力学是否受影响尚不明确。有关美法仑用于肾功能损害患者时的剂量调整信息请参考其生产者的说明书。
给药方法
本品须用生理盐水完全溶解后在3~5秒内通过中央静脉导管或外周静脉注射，随后使用注射用0.9％氯化钠溶液冲洗。
【不良反应】
以下均来自国外临床试验的安全性信息
治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验总结
在三项临床研究中评价了本品在推荐剂量1.3 mg/m2下的疗效和安全性，包括一项随机的地塞米松对照III期试验(M34101-039)，治疗669例1-3线治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者；一项单臂、开放性、多中心的II期试验，治疗202例曾接受过2线治疗且近期发现病情恶化的患者（M34100-025）；一项评价本品剂量-反应的II期临床试验，治疗病情恶化或复发或接受过本品1.0 mg/m2或1.3 mg/m2 1线治疗的复发性多发性骨髓瘤患者（M34100-024）。
†所有228名患者接受本品的剂量为1.3 mg/m2
*包括死亡在内
‡一项以1.3 mg/m2推荐剂量的本品治疗多发性骨髓瘤的研究，患者曾接受过至少4种疗法或在方案M34101-039中接受高剂量地塞米松后病情恶化
§ 包括MedDRA HLT字典中所有“周围神经病变 NEC”的术语
治疗未接受治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验总结
下表列出了在一项前瞻性III期研究中，未接受过治疗的340例多发性骨髓瘤患者，本品（1.3 mg/m2）合用MP联合疗法[美法仑（9 mg/m2）和泼尼松（60 mg/m2）]的安全性数据。
带状疱疹的复发
在参加III期研究的未曾接受过治疗的多发性骨髓瘤患者中，本品合用MP组中有27％的患者接受了抗病毒的预防性治疗。在此项研究中，与MP单独治疗组相比，带状疱疹的复发在本品合用MP组的患者中更常见（分别为3％和11％）。本品合用MP治疗组中接受了抗病毒预防性治疗的91例患者中，有3例（3％）出现了带状疱疹的复发。
套细胞淋巴瘤患者
在一项II期临床研究中评价了155例套细胞淋巴瘤患者接受本品的推荐剂量1.3 mg/m2的安全性。本品在套细胞淋巴瘤患者中的总体安全性与在多发性骨髓瘤患者中观察到的相似。在上述两类患者群中明显的区别为：虽然套细胞淋巴瘤患者出现外周神经病变、皮疹和瘙痒的报告率高于多发性骨髓瘤患者，但多发性骨髓瘤患者出现血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、呕吐和发热报告率高于套细胞淋巴瘤患者。
上市后经验
依据全球上市后本品的用药经验，自发报告的不良反应列于表4中。
不良反应根据发生频率分为：很常见（≥1/10）；常见（≥1/100，且＜1/10）；少见(≥1/1000，且＜1/100)；罕见(≥1/10000，且＜1/1000)；极罕见(＜1/10000，包括个别病例)。
如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。并不代表临床试验或流行病学研究中所示的真实发生率。
【禁忌】
对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。
【注意事项】
应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用，且应在使用本品的过程中频繁地监测全血细胞计数（CBC）。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。
本品曾有因不慎的鞘内注射儿致死亡的案例报告。因此，本品仅用于静脉注射，严禁鞘内注射。
总体上，本品单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。
• 周围神经病变
使用本品治疗可能会导致周围神经病变（PN），主要是感觉神经，但是也有伴或不伴周围感觉运动神经病变的严重运动神经病变的报道。
以前就存在周围神经病变症状（脚或手有麻木、疼痛或灼烧感）或周围神经病变体征的患者在使用本品治疗期间神经病变的症状(包括≥3级)可能加重。建议监测此类患者神经病变的症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感或神经痛。在一项对比本品静脉注射与皮下注射的Ⅲ期试验中，皮下给药组2级及2级以上的周围神经病变事件的发生率为24％，静脉给药组为41％（p=0.0124）。皮下组3级及3级以上的周围神经病变的发生率为6％，而静注组为16％（p=0.0264）。因此在静脉注射与皮下注射两组治疗反应率相当的基础上，从皮下给药开始治疗可使已有周围神经病变或周围神经病变高危患者获益。
如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，本品的剂量和治疗方案则需要进行调整。在一项单剂量的III期试验中随着剂量的调整，有51％的2级及2级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失。在一项多发性骨髓瘤的II期试验中，因2级神经病变而退出的或有3级及3级以上周围神经病变的患者中有73％报告周围神经病变改善或消失。在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长期转归进行过研究。
• 低血压
在单药治疗多发性骨髓瘤的II期和III期试验中，低血压（直立性或体位性及未特殊说明的低血压）的发生率为11％至12％。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果已知患者有晕厥的病史、患者服用能导致低血压的药物或者患者脱水，建议患者慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。
• 心脏疾病
有发生急性充血性心衰或恶化，并且/或者发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行密切监测。一项单药治疗多发性骨髓瘤的III期试验中，硼替佐米组突发心脏疾病的发生率为15％，地塞米松组为13％。两组心力衰竭（急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水肿）的发生率相似，分别为5％和4％。有发生QT间期延长的个别案例，但并未建立因果关系。
• 肝脏的不良事件
对于那些同时服用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝衰竭的报告。其它的肝脏不良事件包括肝酶升高、高胆红素血症和肝炎。停止使用本品，上述改变可能是可逆的。对这些患者再次给药的信息有限。
• 肺部疾病
曾有患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告，例如肺炎，间质性肺炎，肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本对上述事件的报告比例较高。对于新出现的肺部疾病症状或症状恶化的患者，应迅速诊断并及时救治。
在一项临床试验中，2例复发的急性髓白血病患者在接受高剂量（2g/m2）的阿糖胞苷持续输注合并柔红霉素和硼替佐米治疗的初期发生了ARDS而死亡。
有报道不伴有左心衰或严重肺疾病的患者出现与本品相关的肺动脉高压。出现新的心肺疾病或加重，应迅速进行全面诊断评价。
• 可逆性后脑白质病综合征（RPLS）
本品治疗的患者曾报告出现RPLS。RPLS是一种罕见的、可逆的神经障碍，可表现为癫痫发作、高血压、头痛、昏睡、意识模糊、失明以及其他视觉和神经障碍。脑成像，MRI最佳（磁共振成像）可用于证实该诊断，出现RPLS的患者应停用本品。曾有RPLS史的患者重新开始本品治疗的安全性尚不清楚。
• 实验室检查
在使用本品治疗期间应密切监测全血计数。
• 血小板减少症
本品与血小板减少有关，通常在每个疗程的第11天血小板降到最低值，在下一个疗程中得到恢复。血小板计数降低和恢复这种周期性模式在每周2次给药的8个疗程中保持一致，并且未观察到累积血小板减少的现象。平均血小板计数最低值约为基线的40％。在一项单药治疗的III期试验中，血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的关系列于表5。地塞米松组和本品组明显出血事件的发生率（≥3级）相似，分别为5％和4％。在每次给药前应对血小板计数进行监测。当血小板计数<25，000/μL，应停止治疗，剂量降低后重新开始。已有因本品引起的血小板降低造成胃肠或大脑内出血的报道，此类患者应考虑输血。
* 血小板计数为50,000/μL是此试验的入组合格性要求
** 1个患者的基线数据缺失
• 胃肠道不良事件
在使用本品治疗可能引起恶心、腹泻、便秘和呕吐，有时需要使用止吐药和止泻药治疗。如果患者脱水，应补充体液和电解质。因为患者接受本品治疗可能引起呕吐/腹泻，应告知患者采取适当的措施以避免脱水。应告知患者如果出现眩晕、头晕、或虚脱应咨询医生。
• 肿瘤溶解综合征
因为本品是细胞毒性药物，并且可以快速杀死恶性细胞，可能引起肿瘤溶解综合征的并发症。在治疗前处于高肿瘤负担的患者具有肿瘤溶解综合征的危险。
• 肝功能损害的患者
本品通过肝酶代谢，所以本品在肝功能损害患者体内的清除可能下降。这类患者在使用本品治疗时应严密监测其毒性。
• 对驾驶及操作机械能力的影响
本品会引起疲劳、头晕、昏晕、或视力模糊。故出现上述症状的患者，不建议驾驶及操作机械。
• 请置于儿童不易拿到处。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠妇女
育龄妇女在使用本品治疗期间应避免受孕。
临床前毒理学研究显示，在器官发育期给大鼠0.075mg/kg（0.5mg/m2）和家兔0.05mg/kg（0.6mg/m2）注射最高试验剂量的硼替佐米未产生畸形。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m2的一半（以体表面积为基础计算）。
在器官发育期给怀孕的家兔注射0.05mg/kg（0.6mg/m2），表现出明显的流产以及胎仔成活率下降。成活的胎仔体重明显降低。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m2的一半（以体表面积为基础计算）。
尚未进行硼替佐米是否透过胎盘屏障的研究。对妊娠妇女尚未进行足够的正规研究。如果在孕期使用本品或在治疗期间受孕，孕妇应被告知本品对胎儿可能存在的危害。
在使用本品治疗期间，建议患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。
哺乳期妇女
尚不知硼替佐米是否通过人体乳汁分泌。鉴于许多药物经人体乳汁分泌，以及用含有本品的乳汁喂养婴儿可能引起潜在严重不良反应，应建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间不要哺乳。
【儿童用药】
18岁以下儿童用药的安全有效性尚未确立。
【老年用药】
在复发的多发性骨髓瘤研究的669例患者中，245（37％）例患者的年龄≥65岁：本品组125（38％）例，地塞米松组120（36％）例。本品组≥65岁患者的至疾病进展中位时间和中位缓解持续时间长于地塞米松组（至疾病进展中位时间：5.5与4.3个月，中位缓解持续时间8.0与4.9个月）。本品组年龄≥65岁可评价的患者中，40％（n=46）的患者出现了缓解（CR PR），而地塞米松组仅为18％（n=21）。本品组≤50岁、51-64岁和≥65岁的患者中3和4级不良事件的发生率分别为64％、78％和75％。
在接受本品治疗的患者中，≥65岁与年轻患者在安全性和疗效上没有总体差异；但不排除一些老年患者对本品的敏感性更高。
【药物相互作用】
体外和动物离体研究显示，硼替佐米是细胞色素P450（CYP）酶系1A2、2C9、2C19、2D6 和3A4的弱抑制剂。由于CYP 2D6对硼替佐米代谢的作用有限（7％），故可以预期慢代谢表型CYP2D6不会影响硼替佐米的整体分布。
在一项药物相互作用的研究中，评价了酮康唑（CYP3A4强效抑制剂）对硼替佐米的作用，12例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了35％。因此，当硼替佐米与CYP3A4抑制剂（如：酮康唑、利托那韦）合用时应对患者进行密切的监测。
在一项药物相互作用的研究中，评价了奥美拉唑（CYP2C19强效抑制剂）对硼替佐米的作用，17例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响。
在一项药物相互作用试验中评价利福平（CYP3A4 强诱导剂）对硼替佐米的药代动力学的作用，6 名患者的数据显示硼替佐米 AUC 平均值降低 45％。因此，不推荐本品与 CYP3A4强诱导剂合用，因为其有效性可能会降低。CYP3A4 诱导剂如利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和圣约翰草。在此项药物相互作用试验中还评价了 CYP3A4 弱诱导剂地塞米松的作用，7 名患者的数据显示对硼替佐米的药代动力学没有显著影响。
在一项药物相互作用的研究中，评价了美法仑和泼尼松联合疗法对硼替佐米的作用，21例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了17％ 。此结果被认为无临床相关性。在临床试验中，有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报道。在使用本品治疗时，应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平，并注意调节抗糖尿病药的剂量。
告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病变的药物（如胺碘酮、抗病毒药、异烟肼、呋喃妥因或他汀类）及引起血压降低的药物。
【药物过量】
猴子和犬的心血管安全性药理学研究显示，静脉注射的剂量(以mg/m2计约为临床推荐剂量2-3倍)与心率增加、收缩力降低、低血压和死亡有关。心脏收缩力降低和低血压可用正性肌力药或升压药治疗。给予犬致死剂量后，曾观察到QT间期轻微增加。猴给予3.0mg/m2及更高剂量（约为临床推荐剂量的2倍），在服药后1小时出现低血压，进而在服药后12-14小时死亡。
有报道用药量高于推荐剂量2倍的患者出现症状性低血压急性发作和致死性血小板减少。
尚无本品过量的特异性解救药。一旦发生过量，应监测患者的生命指征，并采取支持疗法以维持血压(如补液、升压药和/或正性肌力药)和体温。
【临床试验】
以下均来自国外临床试验。
对复发的或者难治的多发性骨髓瘤的临床研究
为了评价本品的安全性和有效性进行了一个开放的、单臂、多中心临床研究，共有202名受试者，他们在使用本品前至少接受了两种治疗，并且证明在最近一次治疗中病情还在进展。先前治疗次数的中值为6。表6对患者入组时的基本情况和疾病特征进行了总结。
静脉给予本品，剂量为1.3 mg/m2，每周注射2次，连续注射2周后停药10天（即21天为1个疗程），最多持续8个疗程。研究中考虑到毒性，对剂量进行了调整。那些对本品的治疗显效的患者允许继续参加延续性试验。
对本品单药治疗的疗效情况列于表7中。对本品的缓解率由独立审评委员会根据Blade等人发表的标准确定。完全缓解要求骨髓中浆细胞小于5％，M蛋白质100％减少，免疫固定检测为阴性（IF-）。表6中同时列出了使用SWOG标准判定的缓解率。SWOG缓解要求血清骨髓瘤蛋白减少≥75％和/或尿蛋白减少≥90％。对188名患者进行了疗效评价。9名患者因无法数据计量的疾病不能进行疗效评价。5名患者因有极低的前期治疗而被排除疗效评价。
98％的受试者接受了初始剂量1.3mg/m2。其中28％的受试者在整个试验中维持此剂量，但有33％的受试者在试验过程中降低了剂量。63％的受试者在研究过程中至少保持了一种剂量。通常，确认完全缓解后，受试者再继续接受2个本品疗程。给药疗程的平均值为6。
起效时间中值为38天（范围30－127天）。
所有受试者存活时间中值为16个月（范围1－18个月）。
在此研究中，对本品的缓解率与先前治疗的次数和类型无关。骨髓中浆细胞大于50％或者有细胞遗传学异常的患者存在缓解下降的可能性。试验中观察到本品对染色体13异常的患者有效。
对54名多发性骨髓瘤患者进行的量效关系研究中，注射本品每次1.0 mg/m2或1.3 mg/m2，每周注射2次，连续2周，停药1周。两个剂量均观察到完全缓解，总缓解率（CR PR）分别为30％（8/27）和38％（10/26）。
对复发的多发性骨髓瘤的随机、开放性临床研究
在一项国际性、前瞻性、随机 (1:1)、分层的开放性3期临床试验中，比较了本品与大剂量的地塞米松对至疾病进展时间(TTP)的改善作用，本试验纳入了669例曾接受过1到3线治疗的进展性多发性骨髓瘤患者。对大剂量的地塞米松不显效的患者和基线期时外周神经病变达2级及2级以上或血小板计数<50，000/μL的患者不能参加试验。共有627 例患者参加了疗效评价。
分层因素包括先前治疗的种类（1 种与1种以上）、较先前的至疾病进展的时间(最后一种治疗停止后6个月内至疾病进展与接受最后一种治疗6个月后复发的)和筛选的β2-微球蛋白水平 (≤2.5 mg/L 与>2.5 mg/L)。
患者的基线值和基线期的疾病特征见表 8。
本品组的患者在接受了8个疗程的 3-周治疗后接受了3个疗程的5-周治疗。在每一个 3-周治疗中，单独静脉给予本品 1.3 mg/m2，每周注射2次，连续注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停药10天（即从第12至第21天）。在5-周治疗中，单独静脉给予本品 1.3 mg/m2，每周注射1次，连续注射4周（即在第1、8、15和22天注射）后停药13天（即从第23至第35天）。
地塞米松组患者在接受了4个疗程的 5-周治疗后接受了5个疗程的4-周治疗。在5-周的治疗中，第1天至第4天、第9天至第12天和第17天至第20天口服地塞米松40 mg/天，之后停药15天（即从第21至第35天）。在4-周的治疗中，第1天至第4天口服地塞米松40 mg/天，之后停药24天（即从第5至第28天）。将口服地塞米松有进展性疾病的患者纳入相关的其他试验中按照标准剂量和方法给予本品治疗。
按计划对至疾病进展事件时间进行了中期分析之后，地塞米松组停止给药。不论病情如何，所有随机分入地塞米松组的患者都改为接受本品治疗。在试验停止时进行最终的统计分析。由于试验结束较早，所以生存患者（n=534）的随访中位数定为8.3个月。
本品组全部8个疗程3-周治疗期间，34％的患者接受了至少1个剂量的本品，在全部11个疗程中有13％的患者接受了至少1个剂量的本品。此试验中本品的给药次数的均值是22，范围是 1至 44。地塞米松4个疗程的 5-周治疗期间， 40％的患者接受了至少1个剂量的地塞米松，在全部9个疗程中有6％的患者接受了至少1个剂量的地塞米松。
上述3期临床试验的事件发生时间分析和缓解率见表9。应用欧洲骨髓移植协作组（EBMT）的标准来评价缓解和进展。1完全缓解（CR）：要求骨髓中浆细胞小于5％，血清M-蛋白减少100％，免疫固定检测为阴性（IF-）。部分缓解（PR）：要求最少每6周检测不少于两次，血清M-蛋白减少≥50％和/或尿M-蛋白减少≥90％；钙正常和骨疾病稳定。接近完全缓解（nCR）定义为达到所有完全缓解的标准包括蛋白电泳结果M-蛋白减少100％，但在免疫固定检测中仍可测到M-蛋白（IF ）。
a Kaplan-Meier 评估。
b 危险比是将环氧化酶比例－风险模型作为单个独立变量而得到的。危险比小于1说明本品有优势。
c p值由包括随机分层因素在内的分层log-rank检验得到。
d 不能得到精确的p值。
e 缓解评价的病例数，包括在基线期疾病可评价且接受过至少一次本试验治疗的患者。
f EBMT 标准1；nCR 符合所有EBMT的CR标准，但IF检测阳性。在EBMT 标准中，nCR包括在 PR 内。
g 在2例患者中，IF结果未知。
h 缓解率(CR PR)的 p值是由分层因素校正后的 Cochran-Mantel-Haenszel卡方检验得到的。
i 未评估。
j 不适用，此分类中无患者。
对复发的套细胞淋巴瘤的II期单臂临床研究
在一项开放性、单臂、多中心试验中评价了本品用于治疗复发的或难治的套细胞淋巴瘤患者的安全性和有效性，本试验纳入的155例患者都曾至少接受过一次治疗且疾病进展。患者的年龄中位数为65岁（42-89岁），其中81％为男性，92％为白人。75％的患者有一处或多处结节外病灶，77％的患者处于套细胞淋巴瘤IV期。91％的患者采用的先前治疗是一种蒽环类抗生素或米托蒽醌、环磷酰胺和利妥昔单抗。37％的患者对先前的最后一个治疗耐药。本品的推荐剂量是1.3mg/m2，每周2次，连续2周（在第1,4,8和11天给药，之后休息10天）。所有接受本品治疗的患者的中位治疗周期数是4（范围：1-17），对本品显效的患者接受的周期中位数是8.试验中本品治疗后的缓解率见表10。依据国际研讨会缓解标准（International Workshop Response Criteria，IWRC）、基于对CT扫描的独立放射学评价确定本品治疗后的缓解率。
对生存患者的随访中位数是13个月，生存中位数尚未得到，1-年生存率的Kaplan Meier评估是69％，出现缓解的患者中1-年生存率的Kaplan Meier评估是94％，达到CR或CRu的患者中1-年生存率的Kaplan Meier评估是100％。
【药理毒理】
药理作用
硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解被泛素化的蛋白质。泛素蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内的浓度中起到重要作用，以维持细胞内环境的稳定。蛋白水解会影响细胞内多级信号串联，这种对正常细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。
体外实验、离体试验及动物模型 数据表明，本品能够促进骨细胞分化和增加其活性，且抑制破骨细胞的功能。上述作用可以在使用本品治疗的罹患晚期溶骨性病变的多发性骨髓瘤患者中观察到。
每周两次给予1mg/m2和1.3mg/m2剂量的硼替佐米后（每剂量水平n=12），对于全血中20S蛋白酶体活性的最大抑制（相当于基线）出现在给药后5分钟。1和1.3mg/m2剂量对20S蛋白酶体有着大体相同的最大抑制。1mg/m2和1.3mg/m2给药剂量的最大抑制范围分别是70％-84％和73％-83％。
毒理研究
采用类似于患者推荐给药剂量和给药频率进行动物试验（即两周内每周两次给药，随后休息一周），观察到的毒性包括重度贫血和血小板减少症及胃肠道、神经和淋巴组织样系统毒性。动物试验中硼替佐米的神经毒性包括轴突肿胀和周围神经、脊髓神经根以及脊髓束的退行性变化。此外，大脑、眼睛和心脏中出现了多灶性出血和坏死。
心血管毒性：
猴给予约2倍于推荐临床剂量的硼替佐米可造成心率升高，随后伴以严重的进行性低血压、心率过缓并在给药后12到14小时死亡。大于等于1.2mg/m2的剂量可诱导各心脏参数出现与剂量成正比的变化。研究显示硼替佐米可分布于体内大部分组织中，其中包括了心肌。在猴重复给药毒性试验观察到了心肌出血、炎症和坏死。
遗传毒性：
中国仓鼠轮炒细胞体外染色体畸变试验显示硼替佐米具有诱裂变活性（染色体结构畸变）。Ames试验和小鼠体内微核试验结果未显示硼替佐米有遗传毒性。
生殖毒性：
尚未对生育影响进行研究，但在毒性试验中对生殖组织进行了评价。6个月的大鼠毒理试验显示，剂量≥0.3mg/m2（临床推荐剂量的1/4）的硼替佐米可使卵巢发生退化，剂量为1.2mg/m2时可观察到卵巢有退化性改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。
致癌性：
尚未进行硼替佐米的致癌性研究。
【药代动力学】
24例多发性骨髓瘤患者静脉给予本品1.0mg/m2和1.3mg/m2（每个剂量12例）后，首剂量（第1天）的最大血药浓度均值分别是57和112ng/mL。在随后的每周2次的给药过程中，本品的最大血药浓度均值的范围是67至106ng/mL（1.0mg/m2剂量组）和89至120ng/mL（1.3mg/m2剂量组）。多次给药后的硼替佐米的平均消除半衰期是40-193小时（1mg/m2剂量组）和76至108小时（1.3mg/m2剂量组）。1.0mg/m2和1.3mg/m2组首次给药后的总体清除率均值分别为102和112L/h，而1.0mg/m2和1.3mg/m2组随后剂量的总体清除率均值在15-32L/h之间。
在Ⅲ期试验的PK/PD研究中，多发性骨髓瘤患者在接受一次1.3mg/m2剂量的静脉给药或皮下给药（静注组n=14，皮下组n=17）后，两组重复给药后的全身暴露总量（AUClast）相等。皮下给药后的Cmax（20.4ng/mL）低于静注（223ng/mL）给药。AUClast几何均值之比为0.99,90％置信区间为80.18％-122.80％。
分布
多发性骨髓瘤患者给予单剂量或多剂量1.0mg/m2和1.3mg/m2硼替佐米后，患者体内的分布容积均值的范围是489-1884L/m2，这说明硼替佐米可广泛分布于外周组织。浓度为100－1000ng/mL 时，硼替佐米与人体血浆蛋白的平均结合率为83％。
代谢
利用人体肝微粒体和互补脱氧核糖核酸（cDNA）表达的细胞色素P450同工酶进行的体外研究显示，硼替佐米主要通过细胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代谢，少量经2D6和2C9代谢。主要代谢途径是去硼酸化，形成2个去硼酸化代谢物，再通过羟基化形成几个代谢产物。去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制26S蛋白酶体的活性。8名患者给药后10－30分钟的血浆数据显示，血浆中代谢产物的浓度比原形药物低。
消除
尚未对硼替佐米在人体内的消除途径进行研究。
年龄
对39例接受1.0mg/m2和1.3mg/m2硼替佐米静脉注射的多发性骨髓瘤患者第1个疗程的首剂量（第1天）数据的分析表明，年轻患者体内经剂量校正的AUC和Cmax更低。<65岁患者（n=26）体内经剂量校正后的AUC和Cmax低于≥65岁患者约25％（n=13）。
性别
第1个疗程的首剂量（剂量为1和1.3mg/m2）后，男性（n=22）与女性（n=17）患者的剂量校正AUC和Cmax均值具有可比性。
人种
因大部分患者为白种人，故无法评价人种对硼替佐米暴露量的影响。
肝功能损害的患者
评价了51例癌症患者伴肝功能损害对本品药代动力学的影响，试验中本品剂量范围从0.5到1.3mg/m2。与肝功能正常的患者相比，轻度肝功能损害不会改变剂量标准化AUC。但在中度或重度肝功能损害的患者中剂量标准化AUC的均值会增加约60％。建议中度或重度肝功能损害的患者使用本品时降低起始剂量，同时应进行严密的监测。
肾功能损害的患者
在一项药代动力学研究中，不同程度的肾功能损害患者按肌肝清除率(CrCL)分组：正常 (CrCL≥60 mL/分钟/1.73 m2，n=12)，轻度 (CrCL=40-59 mL/分钟/1.73 m2，n=10)，中度 (CrCL=20-39 mL/分钟/1.73 m2，n=9)和重度 (CrCL<20 mL/分钟/1.73 m2，n=3)。本研究包括需透析且在透析结束后再给予本品的患者8例。 本品静脉的剂量为0.7～1.3 mg/m2，每周2次。本品的暴露量(剂量校正后的AUC 和 Cmax) 在各组中有可比性。
【贮藏】
避光，30℃以下保存。
【包装】
中硼硅玻璃管制注射剂瓶装；1瓶/盒。
【有效期】
18个月
【执行标准】
YBH00742018
【批准文号】
（1）1.0mg：国药准字H20183102
（2）3.5mg：国药准字H20183101
【生产企业】
企业名称：齐鲁制药有限公司
生产地址：山东省济南市工业北路243号