奥希替尼9291是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗具有特定突变的非小细胞肺癌。(以前称为mereletinib或AZD9291;商品名称为Tagrisso),由AstraZeneca开发，该药物在2017年被食品和药物管理局和欧盟委员会完全批准为癌症治疗药物。
 

如果癌细胞对于编码EGFR的基因中的T790M突变是阳性的，那么奥希替尼9291用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。 T790M突变可能是从头或其他酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，如吉非替尼和阿法替尼一线治疗后获得。
 

在美国，用奥希替尼9291治疗前患者的T790M状态必须通过联邦批准的伴随诊断测试来检测。在欧洲和其他地方，T790M突变可以通过验证和适当敏感的下一代测序测定来确定。
 

接受该药物的人的NSCLC已经发生了抗性突变，即即使在T790M克隆已被消除的情况下，C797S也发生在EGFR外显子20或EGFR基因的扩增中。
 

不良反应
 

很常见(超过10%的临床试验受试者)不良反应包括腹泻，口腔炎，皮疹，干燥或发痒的皮肤，手指或脚趾甲邻近皮肤感染，低血小板计数，低白细胞计数和低中性粒细胞计数。
 

常见(临床试验受试者1%至10%)不良反应包括间质性肺疾病。患有间质性肺疾病(ILD)病史的患者应谨慎从临床试验中排除，因为该药可引起严重的ILD或肺炎。对于长期患有QT综合征的患者，也应该谨慎，因为药物可能会引发这种情况。
 

奥希替尼9291会造成胎儿的危害，所以不应该用在怀孕的妇女中，服用孕妇的妇女应该避免怀孕。
 

奥希替尼9291是由CYP3A4和CYP3A5代谢的，因此强烈抑制enyzme的物质，如大环内酯类抗生素，抗真菌药物和抗病毒药物可能会增加对奥希替尼9291的暴露，而激活任一酶的利福平等物质会降低奥希替尼9291的有效性。
 

药理学
 

奥希替尼9291不可逆地结合EGFR表达的表皮生长因子受体蛋白与T790M突变; 它也不可逆地结合具有L858R突变和外显子19缺失的EGFR。
 

它展现线性药代动力学; Cmax的中位时间是6小时(范围3-24小时)。估计平均半衰期为48小时，口服清除率(CL / F)为14.2(L / h)。消除68%是通过粪便排泄，14%是通过尿液消除。
 

发展历史
 

导致奥希替尼9291的药物发现计划于2009年开始，并在2012年之前生产该药;该过程是结构驱动的，并且旨在找到第三代EGFR抑制剂，其将选择性靶向EGFR受体的T790M形式。
 

根据I期试验结果，奥希替尼9291被指定为2014年4月的突破性治疗，该药物在2015年11月通过FDA加速批准计划和优先审查凭证暂时获得批准。
 

在2016年2月，EMA临时批准了加速过程中的奥希替尼9291 。

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