在一项1期临床试验中确定了三种不同类型的对有希望的研究性肺癌药物的耐药之后，由Dana-Farber癌症研究所科学家领导的一组研究人员表示，迫切需要新的靶向抑制剂和组合以保持领先于肿瘤的恒定和多样分子形变。
 

研究人员，包括制药公司AstraZeneca的科学家，在5月4日在自然医学的高级在线出版物报告，他们的研究结果表明在抗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物靶向表皮生长的机制中的“未充分基因组异质性”驱动一些非小细胞肺癌（NSCLC）病例的因子受体（EGFR）突变。
 

Dana-Farber的胸科肿瘤学家和肺癌研究员Geoffrey Oxnard博士说：“如果这种复杂的耐药性在我们之前不断发展，这可能意味着我们需要组合多种靶向治疗，以保持领先于抗药性癌症。报告的资深作者。
 

自从10年前在肺癌中首次发现EGFR突变以来，EGFR靶向治疗如厄洛替尼（Tarceva）和阿法替尼（Gilotrif）已成为肺癌治疗的基本组成部分。虽然他们可以诱导剧烈的反应，他们往往在9至14个月的治疗后失去其有效性，因为抗性的发展。药物抗性的最常见原因是称为T790-M的第二种EGFR突变的发展。
 

为了反击，制药公司正在开发和测试旨在克服T790-M抗性突变的下一代抑制剂。一种这样的药物，AstraZeneca化合物AZD9291，在进行中的1期AURA临床试验中显示抗抗性NSCLC的希望。61％的癌症发展为T790-M抗性突变的患者中，AZD9291减少了肺肿瘤。这些患者的中位无进展生存期为10个月。
 

在新的自然医学研究中，Oxnard及其同事通过分析临床试验中的一些第一患者的液体活检来寻找对AZD9291的抵抗的机制，所述临床试验尽管用药物治疗疾病进展。实际上，他们正在监视癌症的下一个策略，以逃避新药。
 

而不是等待肿瘤活检样本变得可用，科学家捕获的“无细胞”DNA通过肿瘤细胞流入血液。 Oxnard与来自Belfer应用癌症科学研究所的研究人员在Dana-Farber合作，最近开发了一种用于检测和定量无细胞DNA中的EGFR突变的测定法。通过在治疗期间的不同时间测试血液样本，科学家发现了三种抗性亚型出现。
 

在一些患者中，携带T790-M突变的癌细胞获得了之前未见的另外的EGFR突变，标记为C797S，其阻断AZD9291与肿瘤细胞的对接并导致疾病进展。在一些其他患者中，该药物未能消除具有T790-M抗性突变的细胞 - 但是C797S突变不是罪魁祸首。在其他患者中，癌细胞进展，但是AZD9291似乎消除了T790-M抗性突变，表明一些其他抗性机制已经控制。研究结果“突出了需要新的策略，即使在这种[C797S]突变的情况下抑制EGFR，”作者说。这可能意味着设计阻止突变效应的新药。
 

虽然EGFR抑制剂延长了晚期NSCLC患者的生活并改善了结局，但经验表明，抵抗不可避免地发展。 “我们能够更快地了解耐药性，我们可以越快克服它，”奥克斯纳德说。他说，新的研究证明了耐药性癌症的液体活检的能力，以识别生物学原因，并且在本发明中与新药的临床试验结果的公布同时报告这些机制。

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