肺癌靶向药有易瑞沙(吉非替尼)，特罗凯(厄洛替尼)，阿法替尼等等。这些药物无论在治疗有效率、延长生存期和改善患者的生活质量上，都取得了巨大的成功。但是普遍大概在服用6-13个月后就会产生不同程度的耐药性。于是，产生了第三代EGFR靶向药AZD9291,专门针对T790M突变。
 
肺癌靶向药耐药与T790M突变
产生耐药的主要原因是EGFR基因T790M突变 ，而对EGFR-TKI继发耐药者中约50%-60%出现T790M突变。由于甲硫氨酸M比苏氨酸T空间占位大，因此形成空间位阻，改变了EGFR激酶区ATP的亲和性，导致一代EGFR-TKI不能有效阻断EGFR活化信号，从而失去对癌细胞的杀伤作用。
 
T790M突变与其它突变共存
目前研究显示，T790M突变多与其他类型的EGFR基因突变共存，主要是EGFR 19 Del和L858R。T790M的出现是从无到有还是从少到多至今仍有争议。目前存在两种假说解释此现象，即获得性模式和选择性模式。获得性模式假说认为EGFR-TKI治疗前肿瘤细胞不存在de novo T790M，经过TKI治疗后细胞新发了T790M突变。选择性模式认为de novo T790M原本存在于极少数的肿瘤细胞中，使用EGFR-TKI治疗时选择性地清除了对药物敏感的细胞，耐药细胞即T790M阳性细胞存活下来并发生增殖，因此是经过药物选择后出现的。
 
如何对肺癌患者进行T790M突变检测?

一、肿瘤组织通常是检测肿瘤基因相关信息的标准样本，但对于大部分晚期治疗复发的肺癌患者再获取肿瘤组织样本比较困难。研究表明肺癌患者的外周血中存在来源于凋亡或坏死的肿瘤细胞释放的游离DNA(ctDNA)，且ctDNA可用于EGFR基因T790M突变状态的检测。目前主要的方法有Cobas, ARMS, ddPCR和NGS等。

二、在血浆样本中检测T790M突变状态，可以预测患者服用第三代EGFR-TKIs治疗的疗效。比如在组织和血浆检测T790M阳性的患者服用奥希替尼后的ORR分别是66.1%和64.0%，非常接近。

研发针对T790M突变的小分子抑制剂是克服类似T790M耐药的潜在策略。国外多个制药公司和研究机构都在开展对T790M突变小分子抑制剂的研究，包括奥西替尼 (AZD9291, 商品名Tagrisso®), HM61713, EGF816, ASP8273和Avitinib等。
 
 
 

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