欧洲药品管理局人用药品委员会 (CHMP) 已就批准派姆单抗 (Keytruda) 和乐伐替尼 (Lenvima) 联合用于 2 个适应症：选择肾细胞癌 (RCC) 患者和选择患者根据默克公司的公告，患有子宫内膜癌。

　　第一个正面意见是基于 CLEAR/KEYNOTE-581 3 期试验 (NCT02811861) 的数据，在晚期 RCC 成人患者的一线治疗中使用双药。在该人群中，与舒尼替尼 (Sutent) 相比，帕博利珠单抗加乐伐替尼可使死亡风险降低 34%(HR，0.66;95% CI，0.49-0.88;P= .0049)。

　　与舒尼替尼相比，双药治疗还提高了中位无进展生存期，分别为 23.9 个月(95% CI，20.8-27.7)和 9.2 个月(95% CI，6.0-11.0)(HR，0.39;95% CI，0.32-0.49) ;P< .0001)。联合治疗的确认客观缓解率 (ORR) 也被证明高于单药治疗，分别为 71% (95% CI, 66%-76%) 和 36% (95% CI, 31%-41%) .

　　第二种意见支持使用派姆单抗加乐伐替尼治疗晚期或复发性子宫内膜癌成人患者，这些患者在任何情况下接受含铂治疗之前或之后出现疾病进展，并且不符合治愈条件手术或放疗。该意见基于该人群中 KEYNOTE-775 3 期试验 (NCT03517449) 的结果。

　　具体而言，与研究者选择的化疗方案(多柔比星或紫杉醇)相比，双联药物可使死亡风险降低 38%。研究组的中位 OS 为 18.3 个月，而对照组为 11.4 个月(HR，0.62;95% CI，0.51-0.75;P< .0001)。与化疗相比，派姆单抗加乐伐替尼还使疾病进展或死亡的风险降低了 44%。研究组和对照组的中位 PFS 分别为 7.2 个月和 3.8 个月(HR，0.56;95% CI，0.47-0.66;P< .0001)。

　　“[Pembrolizumab] 加 [lenvatinib] 在一线设置中证明了晚期 RCC 的生存获益，并且代表了这些患者的重要潜在新治疗选择。此外，[pembrolizumab] 加 [lenvatinib] 是首个证明在 [患有] 晚期子宫内膜癌的患者中具有生存获益的抗 PD-1 和 TKI 组合，并且无论错配修复状态如何都显示出获益，”医学博士 Gregory Lubiniecki默克研究实验室临床研究副总裁在一份新闻稿中表示。“我们很高兴 CHMP 已经认识到联合疗法在这些难以治疗的癌症中的重要作用。”

　　多中心、开放标签、3 期 CLEAR 试验招募了 1069 名晚期 RCC 患者。无论 PD-L1 肿瘤表达状态如何，患者都能够入组。然而，那些患有自身免疫性疾病或需要免疫抑制的疾病被排除在外。

　　分层因素包括地理区域(北美和西欧 vs 世界其他地区)和纪念斯隆凯特琳癌症中心的预后风险组(有利风险、中等风险、低风险)。

　　研究参与者以 1:1:1 的比例随机分配至口服乐伐替尼，每日剂量为 20 毫克，加静脉内 (IV) 派姆单抗 200 毫克，每 3 周给药一次，持续长达 24 个月;乐伐替尼 18 mg 日剂量加口服依维莫司(Afinitor)日剂量 5 mg，或舒尼替尼日剂量 50 mg 口服，持续治疗 4 周，然后停药 2 周。

　　进行治疗直至出现不可接受的毒性或疾病进展。免疫治疗最多持续 24 个月，患者可以选择在该时间点之后继续使用乐伐替尼。

　　主要疗效指标是独立审查委员会 (IRC) 和 RECIST v1.1 标准的 PFS 和 OS。调查人员还评估了 IRC 评估的 ORR。

　　KEYNOTE-775 纳入了含铂化疗后具有可测量疾病的晚期、转移性或复发性子宫内膜癌患者。3 名参与者随机接受每日剂量 20 mg 的口服乐伐替尼加每 3 周给予 200 mg 的静脉注射派姆单抗，或每 3 周给予 60 mg/m2的静脉注射多柔比星或 80 mg/m2的静脉注射紫杉醇，持续 3连续几周，然后休息 1 周。

　　共有 660 名错配修复缺陷肿瘤 (dMMR) 患者和 120 名错配修复缺陷肿瘤 (dMMR) 患者参加了该试验。该试验的探索性终点包括 PFS、OS、ORR、缓解持续时间 (DOR) 和安全性。

　　2021 年国际妇科癌症协会年度全球会议期间提供的数据显示，dMMR 队列中双联组 (n = 65) 与化疗 8.6 个月 (95% CI，5.5-12.9) 相比，中位 OS 未达到 (NR)。 n = 65;HR，0.37;95% CI，0.22-0.62;P< .0001)。研究组和对照组的中位 PFS 分别为 10.7 个月(95% CI，5.6–NR)和 3.7 个月(95% CI，3.1-4.4)(HR，0.36;95% CI，0.23-0.57;P< .0001)。

　　dMMR 队列中，帕博利珠单抗加乐伐替尼的 ORR 为 40.0%(95% CI，28.0%-52.9%)，而化疗为 12.3%(95% CI，5.5%-22.8%);完全缓解率分别为13.8%和3.1%，部分缓解率分别为26.2%和9.2%。中位 DOR 分别为 NR 和 4.1 个月。调查组和对照组的疾病控制率分别为 73.8% 和 47.7%。

　　在 1456 名患者中检查了派姆单抗联合阿西替尼 (Inlyta) 或乐伐替尼在晚期 RCC 患者中或与乐伐替尼联合治疗子宫内膜癌的安全性。在这些人群中，报告的最常见毒性包括腹泻 (58%)、高血压 (54%)、甲状腺功能减退 (46%)、疲劳 (41%)、食欲下降 (40%)、恶心 (40%)、关节痛 (30%) )、呕吐 (28%)、体重下降 (28%)、发音困难 (28%) 和腹痛 (28%)。

　　其他不良反应包括蛋白尿 (27%)、掌跖红斑感觉综合征 (26%)、皮疹 (26%)、口腔炎 (25%)、便秘 (25%)、肌肉骨骼疼痛 (23%)、头痛 (23%)、和咳嗽(21%)。

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