2021年10月24日，《Targeted  Oncology》公布了CodeBreaK 100试验的后续分析数据，主要评估了索托拉西布（Sotorasib）在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和稳定的脑转移患者中的疗效。此前，2021年5月29日，FDA批准索托拉西布用于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，这些患者此前至少接受过1种全身治疗。这是全球首个用于治疗KRAS G12C突变型NSCLC的药物。索托拉西布是特异性靶向KRAS G12C突变体的共价抑制剂，它通过与KRAS G12C突变体结合，将KRAS锁死在失活状态，从而不可逆地抑制KRAS的活性。

　　KRAS G12C突变是一种致癌驱动因子，大约14%的NSCLC患者发生KRAS G12C突变。KRAS G12C常常伴有共突变，其中最常见的是STK11、TP53及KEAP1，其中STK11突变的患者大多为“冷”肿瘤，对免疫检查点抑制剂无响应，是治疗的难点之一。在该试验的后续分析中，排除了活动性脑转移患者；稳定、无症状的脑转移患者有资格入选。研究人员回顾性评估了索托拉西布对目标和非目标稳定脑转移瘤的反应。他们将目标病灶定义为适合精确重复测量的可测量病灶，将非目标病灶定义为过小而不能精确重复测量的病灶。

　　在基线脑转移患者（n=40）中，中位年龄为67岁，98%的患者目前或以前吸烟。75%的患者ECOG评分为 1，75%的患者有3个转移部位。16例患者（40%）既往接受过1次全身性抗癌治疗。在脑部局部治疗方面，65%的患者曾接受过放疗，20%的患者接受过手术治疗，12%的患者接受过放疗和手术治疗。在无基线脑转移的患者（n=134）中，中位年龄为65岁，90%的患者是现在或以前吸烟者。71%的患者ECOG评分为1，45%的患者有1个转移部位。41%的患者之前接受过1次全身抗癌治疗。关于脑部局部治疗，2例患者曾接受过放射治疗，1例患者接受过手术。研究数据显示：在中位随访时间为12个月时，根据 RECIST 1.1 标准，索托拉西布在具有基线脑转移的NSCLC患者（n=40）中的客观缓解率（ORR）为25%，疾病控制率（DCR）为77.5%；在没有基线脑转移的NSCLC患者（n=132）中的ORR为42%，DCR为84.1%。此外，脑转移患者的中位无进展生存期（PFS）为 5.3 个月，中位总生存期（OS）为8.3个月；无脑转移患者的中位PFS为6.7个月，中位OS为13.6个月。值得注意的是，在16例具有可评估脑转移的患者中，颅内DCR为88%。此外，该试验的其他数据表明，脑转移患者的中位肿瘤减少率为27%，而无脑转移患者的中位肿瘤减少率为40%。神经肿瘤中枢反应评估（RANO）分析显示，9.2%（n=16/174）的患者进行了基线扫描，以及至少1次治疗时可评估扫描；这证实9例患者有1个病灶，2例有4个病灶，5例有5个或更多的病灶。在所有经RANO分析可评估的脑转移患者（n=16）中，13%（n=2）的患者达到完全缓解（CR），75%（n=12）的患者达到疾病稳定（SD），13%（n=2）的患者出现疾病进展（PD）。

　　关于安全性，在接受索托拉西布治疗的患者中，20%（n=8）的基线脑转移患者报告了3 级治疗相关不良反应（TRAE），而没有基线脑转移的患者则为19%（n=26）；4级治疗相关不良反应分别为0例和2例（1.5%）；两组均未发生5级治疗相关不良反应。

　　根据CodeBreaK 100试验的后续分析数据，索托拉西布在KRAS G12C突变的NSCLC患者中引发了颅内完全缓解（CRs）和持续颅内稳定，这些患者之前接受过放疗或手术治疗，且有稳定的脑转移。

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