2021年5月28日，美国FDA加速批准了KRAS 靶向药Lumakras (索托拉西布,即AMG-510)用于治疗至少经过一种系统性治疗失败的、携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首个针对KRAS的靶向药物，打破了KRAS突变靶点“不可成药”的僵局。

　　KRAS基因是实体瘤中最常见的致癌基因之一，大约30%的肿瘤患者都存在KRAS突变，其中包括90%的胰腺癌、50%的结肠癌和25%的肺癌，最常见的突变位点是第12、13和61位密码子，其中以第12位密码子的突变最为常见。有13%的NSCLC患者存在KRAS G12C突变。最新的研究数据显示，在中国所以的肿瘤患者中KRAS G12C突变率大概2-3%。

　　虽然KRAS的致癌原理早在1981年就已阐明，但在索托拉西布上市之前的40年一直没有能靶向KRAS的新药问世。KRAS靶点一度被认为是“不可成药”的，甚至不少科研工作者开始转向研究间接抑制KRAS突变的方法了。

　　索托拉西布正是根据KRAS的致癌机制研发的一款药物，它能跟失活状态下的KRAS G12C突变蛋白结合，把异常激活的KRAS G12C蛋白强行拉回失活状态。索托拉西布的获批是基于II期CodeBreaK 100临床试验（NCT03600883）。该研究共纳入了124例既往接受过免疫治疗和/或化疗后出现疾病进展且携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，所有患者口服索托拉西布960mg,QD,直至疾病进展或发生不可耐受的毒性。

　　研究结果显示，中位随访12.2个月后，在既往接受过免疫治疗和/或化疗后出现疾病进展且携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中，有46例达到疾病缓解，其中3例完全缓解、43例部分缓解。使用索托拉西布治疗的客观缓解率（ORR）达到36% （95% CI, 28%-45%），中位缓解持续时间（DOR）为10个月，其中58%的患者DOR≥6个月，43%产生应答的患者继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率（DCR）为81% (95% CI, 73%-87%)，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。

　　探索性生物标志物分析结果显示，在一系列生物标志物亚组中观察到索托拉西布的抗肿瘤活性，包括PD-L1表达阴性或低表达的亚组和STK11突变的亚组（STK11基因是一种抑癌基因，编码一种丝苏氨酸蛋白激酶，在体内广泛表达，17%的肺腺癌、5%的肝内胆管癌、2%的肺鳞癌存在STK11突变）。

　　索托拉西布治疗期间最常见的副作用包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝损伤和咳嗽。根据美国FDA 的规定，如果患者治疗期间出现间质性肺病的症状，应停用索托拉西布；如果确诊为间质性肺病，则应永久停用索托拉西布.在治疗开始前研究者应监测患者肝功能，如果出现肝损伤，应停用索托拉西布、减少剂量或永久停药。

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