在免疫治疗与靶向治疗快速发展的背景下，联合治疗成为了大势所趋。在当前所有的这些药物组合中，热度最高的，当属“可乐组合”，也即帕博利珠单抗（商品名：可瑞达，针对PD-1/L1的免疫检查点抑制剂）与乐伐替尼（商品名：乐卫玛，针对抗肿瘤血管生成的小分子抑制剂）的组合，分别取自于两种药物商品名的第一个拼音。帕博利珠单抗的江湖地位自然不用多说，但是乐伐替尼的潜力也不容小觑。“可乐组合”之所以会从诞生之初就吸烟了足够的眼球与关注度，除了颜值（名称比较好记）以外，其主要原因还是在于二者联合时所爆发的演技（确实能够从一定程度上给晚期肿瘤患者带来疗效改善）。下面，将从临床应用角度对这一组合进行剖析，希望能够对大家的临床应用提供一定的帮助。
 

　　按照药物发展的套路来讲，药物单药治疗的疗效均有限，且疗效很难持久，联合治疗才是王道。由于这两种药物从作用机理上分属于不同的类别，即帕博利珠单抗属于针对PD-1/L1的免疫检查点治疗，而乐伐替尼属于抗肿瘤血管形成的小分子抑制剂， 这便为两者的联合创造了可能。在具体的联合机理上，异常增生的肿瘤血管形成可以营造免疫负环境，也即会加深免疫耐受。如果在此基础上使用抗血管形成治疗重塑肿瘤血管的话，负向的免疫微环境就有可能会向正向转变，与此同时，免疫治疗自身释放出来的干扰素能够进一步重塑血管，最终会产生更多的免疫效应细胞浸润，从而发挥协同抗肿瘤效应。
 

　　理论再怎么完美，其价值最终还必须经受住临床的检验。实际上，可乐组合确实已经拿到了临床应用的适应症，也是当前唯一适应症-子宫内膜癌。尽管子宫内膜癌中高度微卫星不稳定性/错配修复缺失患者的比例可达到30%以上，而这一部分患者毫无疑问是当前PD-1/L1治疗甚至是单药治疗的优势人群。但是，该组合主要是针对高度微卫星稳定/错配修复完整的患者，也即PD-1单药治疗不敏感的患者。Keynote-146临床研究的结果显示，“可乐组合”在二线治疗上能够给晚期子宫内膜癌患者带来40%的有效率，同时其毒副反应大都可耐受，由于子宫内膜癌在二线治疗上一直缺乏有效的药物治疗模式，这便是为什么FDA在很短的时间内就批准这一模式的主要原因。实际上，除了子宫内膜癌以外，可乐组合也在很多其它实体瘤中进行了探索，比如非小细胞肺癌，肝癌，胃癌，结直肠癌，转移性头颈部鳞癌，肾癌，恶性黑色素瘤，泌尿上皮癌等，而且也取得了不错的效果，显示出了广阔的临床应用前景。
 

　　由于“可乐组合”为两个药物的组合，所以双药联合时，药物的剂量优化是一个非常重要的问题，所以“可乐组合”也不例外。从当前对肿瘤新药认识与理解的角度，由于帕博利珠单抗的剂量已经呈现固定化的趋势，也即200mg,每3周给药一次，剂量相对专一，而乐伐替尼的剂量设定就比较魔幻了，其原因可能与自身的以抗肿瘤血管生成为主的多靶点属性有关，即除了VEGFR ,FGFR ,PDGFR以外，其很可能对其它靶点比如c-kit ,RET等的抑制有关。这一点其实可以从FDA批准的适应症的推荐剂量上找到证据。比如，截至目前，FDA一共批准了乐伐替尼的四个适应症，即分化型甲状腺癌（2015.2.13批准），肾癌（2016.5.13批准），子宫内膜癌（2019.9.17批准），肝癌（2018.8.16批准）。在这四种瘤种中其推荐剂量分别为24mg ,18mg ,20mg以及12mg/8mg(肝癌按照体重进行给药，60kg以上的剂量为12mg ,60kg以下的剂量为8mg)。这也实际上表明，该药的最佳剂量仍然有待进一步优化，即便是考虑肿瘤异质性，种族等原因。在具体的临床应用上，在子宫内膜癌中推荐帕博利珠单抗与乐伐替尼联合时，帕博利珠单抗的剂量为200mg ,每3周给药一次，乐伐替尼的推荐剂量则为20mg , 即便是这一剂量组合在子宫内膜癌中合情合理，但是，是否适用于其它瘤种目前显然还无法得知。

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