1、司美替尼初见锋芒
 

　　首先，作者利用特殊的实验处理，得到了分别对吉非替尼、9291、4002耐药的耐药细胞。随后，作者尝试用单药司美替尼的方案，进行耐药逆转，结果失败，这些耐药细胞根本对司美替尼不敏感。当实验方案改进为，“司美替尼联合EGFR抑制剂（吉非替尼、9291、4002）”，时，结果峰回路转，这些耐药细胞对此联合方案异常敏感，靶向之路貌似重新充满了曙光！为了探究了联合方案的成功机制，作者应用了基因检测技术。
 

　　2、基因技术帮助探究真相（kras扩增是耐药的重要驱动机制）
 

　　对于四种耐药细胞（吉非替尼、阿法替尼、4002、9291，这四种耐药细胞），经基因检测发现，除了t790突变，kras扩增普遍存在于这些耐药细胞群里。作者应用基因敲除技术，尝试将基因的缺失与药物的敏感程度建立联系。实验结果如下：编号为PC9AR_1的阿法替尼耐药细胞群，其KRAS扩增达到了24.6倍，作者将其KRAS敲除之后，阿法替尼居然又神奇般地复敏了。编号为PC9GR_1的吉非替尼耐药细胞群，除t790m突变外，其KRAS扩增为5.43倍，此时KRAS的敲除可以增加9291对耐药细胞的杀伤力度，这表明KRAS和t790都是重要的耐药驱动机制。
 

　　3、联合方案，成功避免耐药的出现
 

　　既然实验数据显示，吉非替尼或9291的耐药，都伴随着RAS通路的过度激活，作者大胆假设9291和司美替尼的联合方案可能可以避免9291的耐药。为此，作用设计了如下实验：
 

　　对于19突变的肿瘤细胞，首先用9291单药方案对其进行杀伤，结果34天之后细胞出现了抗药性，然而，然而，然而（不好意思，此处需要强调）在相同的时间节点，联合方案中就没有出现耐药细胞。这个实验结果说明，司美替尼可能避免，或者至少延缓了耐药细胞的出现。（到底是不是真的避免了，还需要时间和后续的研究报道）
 

　　在另外一组实验中，e19和t790的双突变细胞中，司美替尼和9291的联合使用，明显地减少了抗9291的细胞产生（见原文图4C&D&E&F），再次证明了司美替尼可能真的是耐药困局的破局者！
 

　　4、神奇的小鼠实验。
 

　　上述的细胞实验给了作者非常大的信心，于是作者决定将这个联合方案用于小鼠的体内实验，以期为以后的临床实验提供宝贵的数据。实验中，对带有858和t790双突变肿瘤的6只小鼠，首先给予单9291的治疗，结果三个月之后均发生了进展，判定此时9291已经耐药。随后采用联合方案（9291+司美替尼），在1到2个月的观察时间之内，六只小鼠中三只小鼠的肿瘤居然出现了缩小，说明联合方案逆转了耐药，可以继续享受靶向药物的红利！

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