多激酶抑制剂卡博替尼 (Cabometyx) 仍然是唯一满足晚期肾细胞癌患者无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和总缓解率 (ORR) 3 个临床试验终点的口服药物。 RCC)，医学博士 Michael R. Harrison 在第 35 届年度 CFS®会议上的演讲中指出。
在关键的 III 期 METEOR 试验中看到了卡博替尼的益处，该试验导致 FDA 于 2016 年 4 月批准卡博替尼用于先前接受过治疗的晚期肾细胞 RCC 患者。
FDA 批准酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 用于“后细胞因子时代”晚期 RCC 患者的时间表始于 2005 年 12 月索拉非尼 (Nexavar)，随后是舒尼替尼 (Sutent)、帕唑帕尼 (Votrient)、阿西替尼 (Inlyta) 、卡博替尼和乐伐替尼 (Lenvima) 加依维莫司 (Afinitor)。RCC 范式还包括 mTOR 抑制剂 temsirolimus (Torisel) 和依维莫司 (Afinitor)、抗 VEGF 疗法贝伐单抗 (Avastin) 和 PD-1 抑制剂纳武单抗 (Opdivo)。
“这是一个非常复杂的景观，”杜克癌症研究所的医学肿瘤学家哈里森说。
卡博替尼的适应症专门用于先前接受过抗血管生成药物治疗的晚期 RCC 患者。对 VEGFR 抑制剂的耐药性还与 MET 和 AXL 信号传导增加有关，这会促进肿瘤生长、血管生成、转移和侵入附近组织。
“我们还知道，当 VEGF 被抑制时，对这些 VEGF 抑制剂的抵抗力是由增加的 MEK 和 AXL 信号驱动的，”哈里斯说。
临床前模型表明，卡博替尼旨在抑制 MET 和 AXL 受体。
在开放标签的 III 期 METEOR 试验中，658 名晚期透明细胞 RCC 患者在既往 VEGF TKI 后 6 个月内或之内发生进展，按 1:1 随机分配接受 60 mg 每天一次的卡博替尼(n = 330)或依维莫司每天 10 毫克 (n = 328)。2不允许交叉;主要终点是由独立放射学审查委员会 (IRRC) 确认的 PFS，次要终点是 OS 和 ORR。
哈里斯解释说：“重要的是，如果有机会看到的话，这项试验有能力证明 OS 益处。”
在随机接受治疗的前 375 名患者中进行的主要 PFS 分析中，卡博替尼的中位 PFS 几乎是依维莫司的两倍，分别为 7.4 个月和 3.8 个月(HR，0.58;95% CI，0.45-0.74;P<.0001)。
“当然，研究结果显示进展的风险降低了 42%，这在统计上非常显着，”他补充道。
此外，分别在 21.4 个月和 16.5 个月时，卡博替尼与依维莫司的 OS 中位改善，导致死亡风险降低 34%(HR，0.66;95% CI，0.53-0.83;P=.0003) .IRRC 确认的 ORR 为卡博替尼的 17% 和依维莫司的 3% (P<.0001)。
Harris 说，在Lancet Oncology上发表的 METEOR 试验的许多假设生成亚组分析与 III 期研究的总体结果基本一致。他指出，一些亚组人群很小，不被认为是有效的实质性证据。
然而，关键差异可以在具有不同MET状态水平的患者中找到。将卡博替尼与依维莫司进行比较，对于高水平MET表达(95% CI，0.31-0.99)和低MET状态(95% CI，0.52-1.00)患者，OS 的 HR 为 0.55。高MET表达的PFS 的 HR 为0.41 (0.24-0.68)，低MET表达的PFS 的 HR 为0.58(95% CI，0.43-0.79)。
在骨和内脏转移患者(HR，0.45;95% CI，0.28-0.72)和没有(HR，0.73;95% CI，0.57-0.93)的患者中，OS 的总体 HR 也明显不同。PFS 的趋势相似——对于那些有两个转移的患者，HR 为 0.26(95% CI，0.16-0.43)和 0.56(95% CI，0.45-0.70)。
“当然，需要注意的是，我们不应该根据亚组分析得出明确的结论，但我认为当我们考虑坐在我们面前的患者以及可能最对该患者有益的选择，”他说。
Harrison 补充说，要关注的数据是 OS 的总体 HR 为 0.66，PFS 的总体 HR 为 0.51。
“有没有看起来更好的组?您将注意力集中在操作系统栏上，”他说。“你可以看到在这个组中没有什么特别突出的。所有这些中的关键是，无论您观察什么特征，卡博替尼似乎都可以使所有患者受益。”
Harrison 说，卡博替尼的安全性与其他 VEGFR TKI 的不良事件 (AE) 一致。在 METEOR 中，所有级别的 AE 为腹泻 (74%)、掌跖红斑感觉综合征 (PPES)/手足综合征 (42%)、疲劳 (56%) 和高血压 (39%)。与依维莫司(分别为 2% 和 3%)相比，超过 10% 患者的 3/4 级 AE 率为腹泻(11%)和高血压(16%)。
“关键是认识到卡博替尼对 VEGF 受体 TKI 具有非常典型的 AE 特征，”哈里森说。“[这些] 是腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、手足综合征和 [和] 高血压。3/4 级 AE 相对不常见。”
应监测患者的肝功能试验 (AST/ALT) 升高以及血细胞计数异常，这可能与卡博替尼治疗有关。
在 METEOR 中，剂量扣留、减少和停药用于控制 AE。对于 4 级 AE 以及无法通过剂量减少或支持性护理措施控制的 3 级或无法耐受的 2 级 AE，指示停用卡博替尼。
卡博替尼组 (60%) 比依维莫司 (24%) 剂量减少的最常见原因是腹泻、PPES、疲劳和高血压。10% 的患者停用卡博替尼，相当于停用依维莫司，最常见的原因是食欲下降 (2%) 和疲劳 (1%)。
“关于高血压的关键在于意识到它将会发生并为此做好计划，”Harrison 在谈到常见的 AE 时说。“如果您有基线时患有高血压的患者，您希望在开始使用卡博替尼之前让他们得到良好控制，然后密切观察他们。同样，腹泻可以通过支持治疗来控制，在某些情况下，手足综合征也可以控制。”
根据 METEOR 研究结果，NCCN 临床实践指南于 2017 年 8 月更新，将卡博替尼列为 1 类，这是先前接受过抗血管生成药物治疗的晚期透明细胞 RCC 患者的首选后续治疗。推荐剂量为每天一次 60 毫克;这可以减少到 40 毫克，然后是 20 毫克的耐受性问题。
“与依维莫司相比，患者应该优先接受它，”哈里森说。
卡博替尼很快也可以在该患者群体的一线环境中看到适应症。该药物被 FDA 授予优先审评资格，用于先前未经治疗的晚期 RCC 患者的补充新药申请。
该申请基于 II 期 CABOSUN 试验的结果，在该试验中，与舒尼替尼作为转移性 RCC 患者的一线治疗相比，卡博替尼将进展或死亡的风险降低了 34%。3卡博替尼的中位 PFS 比舒尼替尼长 2.6 个月，分别为 8.2 个月和 5.6 个月(HR，0.66;95% CI，0.46-0.95;P = .012)。根据《处方药用户收费法》，FDA 计划在 2018 年 2 月 15 日之前对申请做出决定。
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