CDK4/6 抑制剂的制造商礼来公司表示，在参加 III 期 MONARCH 2 研究的 HR+/HER2 阴性乳腺癌女性中，与单独使用氟维司群相比，将玻玛西林添加到氟维司群中可改善无进展生存期 (PFS) 。
 

　　“我们对玻玛西林第一个 III 期研究的结果感到兴奋。这些数据是我们将玻玛西林带给晚期乳腺癌患者的目标的一个重要里程碑，我们期待即将与监管机构进行对话，”Levi Garraway，礼来肿瘤学全球发展和医学事务高级副总裁、医学博士、博士在一份声明中说。
 

　　国际双盲 III 期 MONARCH 2 试验将 669 名患者以 2:1 的比例随机分配至玻玛西林加氟维司群或单独使用氟维司群。患者在接受新辅助或辅助内分泌治疗期间或 1 年内出现疾病进展，或在转移性疾病的一线内分泌治疗期间出现疾病进展。如果个体在转移性环境中接受化疗，则他们被排除在招募之外。该试验的主要终点是 PFS。
 

　　据礼来公司称，安全性数据与之前玻玛西林试验报告的结果一致。观察到的最常见的不良事件 (AE) 是腹泻、中性粒细胞减少、恶心和疲劳。
 

　　礼来计划在今年第三季度之前将 MONARCH 2 数据提交给 FDA 进行监管审查。在提交之前，该公司拟根据 MONARCH 1 试验提交申请，申请单药玻玛西林用于治疗内分泌治疗后疾病进展的难治性转移性乳腺癌患者，并在转移设置。
 

　　在先前报告的 II 期 MONARCH 1 试验结果中，玻玛西林在经过大量预处理的难治性 HR+、HER2 阴性晚期乳腺癌患者中诱导了近 20% 的反应率。
 

　　在单臂 II 期研究中，中位 PFS 为 6 个月(95% CI，4.2-7.5)，中位总生存期 (OS) 为 17.7 个月(95% CI，16 至未达到)。玻玛西林此前于 2015 年 10 月在此环境中获得了 FDA 的突破性治疗指定。
 

　　MONARCH 1 试验包括 132 名在内分泌治疗和化疗期间或之后进展的 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者。中位年龄为 58 岁(36-89 岁)，44.7% 的患者 ECOG 体能状态为 1，90.2% 有内脏疾病，85.6% 有至少 2 个转移部位。患有 CNS 转移的患者被排除在招募之外。
 

　　患者之前接受过中位数为 3(范围，1-8)线的治疗——包括中位数为 2 线的化疗——用于转移性疾病。67 名患者 (50.8%) 在转移性环境中接受了氟维司群治疗。化疗后，68.9% (n = 91) 的患者接受了紫杉类治疗，55.3 % (n = 73) 的患者在转移性环境中接受了卡培他滨。
 

　　玻玛西林以 200 mg 每 12 小时口服给药，连续给药直至进展或出现不可接受的毒性。在 8 个月的中期分析中，35.6% 的患者接受了至少 8 个周期的 CDK4/6 抑制剂治疗。

　　客观缓解率 (ORR) 是主要结果指标。次要终点包括反应持续时间、PFS、OS、临床受益率和安全性。
 

　　研究者评估、确认的 ORR 为 19.7%(n = 26;95% CI，13.3-27.5)，其中包括所有部分缓解 (PR)。疾病稳定 (SD) ≥ 6 个月的患者率为 22.7%，导致临床受益率(完全缓解 + PR + SD ≥ 6 个月)为 42.4%。中位反应时间为 3.7 个月，中位反应持续时间为 8.6 个月。34 名患者出现疾病进展。
 

　　最常见的非实验室全级别 AE 是腹泻 (90.2%)、疲劳 (65.2%)、恶心 (64.4%)、食欲下降 (45.5%) 和腹痛 (38.6%)。这些事件的 3 级发生率为腹泻 19.7%、疲劳 12.9%、恶心 4.5%、食欲下降 3.0% 和腹痛 2.3%。
 

　　24.2% (n = 32) 的患者发生严重 AE，7.6%(n = 10) 的 AE 导致治疗中断。49.2% 的患者(n = 65)需要减少剂量。减少剂量的最常见原因是腹泻 (20.5%) 和中性粒细胞减少 (10.6%)。治疗期间有 2 名患者死亡，研究终止后 30 天内有 1 名患者死亡。
 

　　出现腹泻的中位时间为 7 天。标准止泻方案和减少剂量用于控制腹泻。2 级和 3 级腹泻的中位持续时间分别为 7.5 天和 4.5 天。没有发生 4 级腹泻事件，只有 1 名患者因腹泻而停止治疗。
 

　　FDA 的突破性认定基于 I 期试验，在该试验中，单药玻玛西林在严重预先治疗的 HR 阳性乳腺癌患者(n = 36)中的 ORR 为 33.3%。2当包括 SD ≥ 24 周的患者时，玻玛西林的临床获益率为 61.1%。根据 2014 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上提供的数据，中位缓解持续时间为 13.4 个月，中位 PFS 为 8.8 个月。
 

　　除了 MONARCH 1 和 2 试验之外，III 期 MONARCH 3 试验 (NCT02246621) 正在检查玻玛西林与阿那曲唑或来曲唑联合治疗 HR+、HER2- 晚期乳腺癌患者。另一项研究，II 期 monarcHER 试验 (NCT02675231)，正在评估玻玛西林加曲妥珠单抗(含或不含氟维司群)治疗 HR+/HER2+ 局部晚期或转移性乳腺癌患者。

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