Enhertu 曲妥珠单抗重组冻干粉(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)在乳腺癌中的治疗效果如何?

文章来源: 网络 于2022-01-12 14:54:45发布 新闻转自各大新闻媒体,新闻内容并不代表本网立场!如有侵权请联系管理员删除!

       ENHERTU是一种HER2靶向ADC药物,HER2受体在肿瘤细胞的生长、增殖等过程中起到了关键作用。约15%-20%的乳腺癌存在HER2扩增和过表达,并且约15%-20%的晚期胃癌和胃食管交界癌(GC/GEJ)、约4%的非小细胞肺癌(NSCLC)、约2%-5%的直肠癌(CRC)、5%-20%的胆道肿瘤以及高达60%的涎腺导管癌(SDC)中也报告了HER2扩增和过表达。
 

  ENHERTU由曲妥珠单抗和载药拓扑异构酶I抑制剂DXd通过可裂解的四肽连接子偶联而成。ENHERTU还保留了曲妥珠单抗的活性,能阻断HER2信号传导,并发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用。不仅如此,ENHERTU与HER2受体结合后,经内化进入肿瘤细胞,并在溶酶体特异性蛋白酶的作用下,裂解连接子释放出DXd,通过抑制拓扑异构酶I,引起DNA损伤,发挥细胞毒杀伤作用。同时,DXd具有较好的膜穿透性,所以还可以渗透至临近肿瘤细胞发挥强效旁观者效应。基于此,ENHERTU针对多种HER2阳性或者低表达肿瘤细胞都具有显著活性。
 

  基于I期研究DS8201-A-J101的阳性结果,开展了II期DESTINY-Breast01试验(NCT03248492),在既往接受过≥2种抗HER2药物(包括T-DM1)治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中评估了ENHERTU的活性。中位随访11.0个月(数据截止日期:2019年8月)后,确认的ORR为60.9%,确认的DCR为97.3%。中位PFS为16.4个月。尽管未达到中位OS,但估计的6个月的OS率为93.9%,12个月的OS率为86.2%。基于此,2019年12月20日,FDA加速批准ENHERTU用于治疗既往在转移性背景下接受过≥2种基于抗HER2方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。
 

  2020年SABCS会议披露的数据显示,截止到2020年6月8日,中位随访时间为20.5个月,20.1%的患者仍在接受治疗,确认的ORR高达61.4%,中位缓解持续时间(DOR)长达20.8个月,DCR高达97.3%,更新的中位PFS长达19.4个月。安全性数据与既往报道一致。2021年ESMO大会再次更新了该研究数据,ORR为62%(95%CI 54.5%-69.0%),中位OS长达29.1个月(95% CI 24.6-36.1)。
 

  DESTINY-Breast03研究作为ENHERTU的首个随机对照、III期临床试验,旨在评估ENHERTU对比T-DM1用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性,研究入组了61%帕妥珠单抗经治和22%脑转移患者,ESMO大会和NEJM同时公布该研究成果,数据显示,截止2021年5月数据分析时,ENHERTU组中位随访16个月,T-DM1组中位随访15个月,基于主要终点盲态独立中心审查委员会(BICR)评估的PFS,ENHERTU组仍未达到,而T-DM1的中位PFS仅为6.8个月,ENHERTU相比T-DM1,降低患者疾病进展和死亡风险达72%[HR=0.2840, 95% CI 0.2165-0.3727,P=7.8×10-22.次要终点研究者评估的PFS,ENHERTU组和T-DM1组分别为:25.1个月和7.2个月(HR=0.27,95% CI 0.20-0.35,P=6.5×10-24)。总体而言,ENHERTU显示出了具有统计学意义和临床意义的PFS改善。ENHERTU组12个月的OS率为94.1%,T-DM1组则为85.9%,相对死亡风险下降44% (HR=0.56,0.36-0.86;P=0.007172)。由于随访时间短,OS的事件数太少,两组之间的P值未达到预设值,但ENHERTU具有明显的OS获益趋势。另外,ENHERTU组ORR高达79.7%,以高达两倍之多的优势超越了T-DM1组的34.2%,优势十分明显。基于这项研究,ESMO晚期乳腺癌诊疗指南、第6届晚期乳腺癌国际共识(ABC6)、2022年V2版NCCN乳腺癌指南均推荐ENHERTU作为HER2阳性乳腺癌晚期二线治疗优选方案。
 

  刚刚过去的2021年SABCS大会公布了该研究的亚组数据。结果表明,在基线合并脑转移患者中(n=82),ENHERTU组的中位PFS为15.0个月(95%CI 12.5-22.2),T-DM1组为3.0个月(95%CI 2.8-5.8)(HR=0.25;95%CI 0.31-0.45),ENHERTU和T-DM1的ORR分别为67.4%和20.5%。数据截止时,在基线合并脑转移患者中,ENHERTU组中48.8%的患者(21/43)发生疾病进展,T-DM1组则高达69.2%(27/39)。并且,安全性和耐受性均较好。研究没有出现4级或5级ILD/肺炎事件,且亚洲(10.9%)与非亚洲人群(10.0%)在ILD/肺炎发生率之间没有区别。



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