ENHERTU是一种HER2靶向ADC药物，HER2受体在肿瘤细胞的生长、增殖等过程中起到了关键作用。约15%-20%的乳腺癌存在HER2扩增和过表达，并且约15%-20%的晚期胃癌和胃食管交界癌（GC/GEJ）、约4%的非小细胞肺癌（NSCLC）、约2%-5%的结直肠癌（CRC）、5%-20%的胆道肿瘤以及高达60%的涎腺导管癌（SDC）中也报告了HER2扩增和过表达。
ENHERTU由曲妥珠单抗和载药拓扑异构酶I抑制剂DXd通过可裂解的四肽连接子偶联而成。ENHERTU还保留了曲妥珠单抗的活性，能阻断HER2信号传导，并发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用。不仅如此，ENHERTU与HER2受体结合后，经内化进入肿瘤细胞，并在溶酶体特异性蛋白酶的作用下，裂解连接子释放出DXd,通过抑制拓扑异构酶I,引起DNA损伤，发挥细胞毒杀伤作用。同时，DXd具有较好的膜穿透性，所以还可以渗透至临近肿瘤细胞发挥强效旁观者效应。基于此，ENHERTU针对多种HER2阳性或者低表达肿瘤细胞都具有显著活性。
基于I期研究DS8201-A-J101的阳性结果，开展了II期DESTINY-Breast01试验（NCT03248492），在既往接受过≥2种抗HER2药物（包括T-DM1）治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中评估了ENHERTU的活性。中位随访11.0个月（数据截止日期：2019年8月）后，确认的ORR为60.9%，确认的DCR为97.3%。中位PFS为16.4个月。尽管未达到中位OS,但估计的6个月的OS率为93.9%，12个月的OS率为86.2%。基于此，2019年12月20日，FDA加速批准ENHERTU用于治疗既往在转移性背景下接受过≥2种基于抗HER2方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。
2020年SABCS会议披露的数据显示，截止到2020年6月8日，中位随访时间为20.5个月，20.1%的患者仍在接受治疗，确认的ORR高达61.4%，中位缓解持续时间（DOR）长达20.8个月，DCR高达97.3%，更新的中位PFS长达19.4个月。安全性数据与既往报道一致。2021年ESMO大会再次更新了该研究数据，ORR为62%（95%CI 54.5%-69.0%），中位OS长达29.1个月（95% CI 24.6-36.1）。
DESTINY-Breast03研究作为ENHERTU的首个随机对照、III期临床试验，旨在评估ENHERTU对比T-DM1用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性，研究入组了61%帕妥珠单抗经治和22%脑转移患者，ESMO大会和NEJM同时公布该研究成果，数据显示，截止2021年5月数据分析时，ENHERTU组中位随访16个月，T-DM1组中位随访15个月，基于主要终点盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的PFS,ENHERTU组仍未达到，而T-DM1的中位PFS仅为6.8个月，ENHERTU相比T-DM1，降低患者疾病进展和死亡风险达72%[HR=0.2840, 95% CI 0.2165-0.3727，P=7.8×10-22.次要终点研究者评估的PFS,ENHERTU组和T-DM1组分别为：25.1个月和7.2个月（HR=0.27，95% CI 0.20-0.35，P=6.5×10-24）。总体而言，ENHERTU显示出了具有统计学意义和临床意义的PFS改善。ENHERTU组12个月的OS率为94.1%，T-DM1组则为85.9%，相对死亡风险下降44% （HR=0.56，0.36-0.86；P=0.007172）。由于随访时间短，OS的事件数太少，两组之间的P值未达到预设值，但ENHERTU具有明显的OS获益趋势。另外，ENHERTU组ORR高达79.7%，以高达两倍之多的优势超越了T-DM1组的34.2%，优势十分明显。基于这项研究，ESMO晚期乳腺癌诊疗指南、第6届晚期乳腺癌国际共识（ABC6）、2022年V2版NCCN乳腺癌指南均推荐ENHERTU作为HER2阳性乳腺癌晚期二线治疗优选方案。
刚刚过去的2021年SABCS大会公布了该研究的亚组数据。结果表明，在基线合并脑转移患者中（n=82），ENHERTU组的中位PFS为15.0个月（95%CI 12.5-22.2），T-DM1组为3.0个月（95%CI 2.8-5.8）（HR=0.25；95%CI 0.31-0.45），ENHERTU和T-DM1的ORR分别为67.4%和20.5%。数据截止时，在基线合并脑转移患者中，ENHERTU组中48.8%的患者（21/43）发生疾病进展，T-DM1组则高达69.2%（27/39）。并且，安全性和耐受性均较好。研究没有出现4级或5级ILD/肺炎事件，且亚洲（10.9%）与非亚洲人群（10.0%）在ILD/肺炎发生率之间没有区别。
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