由于缺乏针对慢性中性粒细胞白血病 (CNL) 和非典型慢性髓细胞白血病 (aCML) 的标准护理，2 种罕见的BCR-ABL1阴性髓系肿瘤，鲁索替尼 (Jakafi) 可能是经过 II 期研究的可行治疗选择。 NCT02092324) 显示出在该患者群体中的反应潜力。
对 44 名 CNL(n = 21)和 aCML(n = 23)患者进行的鲁索替尼研究的疗效分析表明，试验第一阶段的前 15 名患者中有 33% 对治疗有反应，这使研究人员能够转移到西蒙设计的第二阶段。前 25 名患者中有 32% 有反应，观察到的所有反应都是部分反应。CNL 组患者的诊断客观缓解率 (ORR) 为 58%，aCML 组患者为 8% (P= .011)。CSF3R突变患者的 ORR 为 54%，而CSF3R野生型患者的 ORR 为 8% (P= .030)。
研究参与者的中位总生存期 (OS) 为 18.8 个月(95% CI，15.3-25.2)。无反应者的中位 OS 为 15.6 个月，对治疗有反应的患者的中位 OS 为 23.1 个月。CML 患者与 aCML 患者在 9 个月左右之前的生存概率相似。生存的 Kaplan-Meier 曲线在这一点出现分裂，并且那些患有 CNL 的人被认为有更大的生存可能性 (P= .2)。国际预后评分系统(IPSS)评分≤2的患者与IPSS评分>2的患者相比，OS有显着改善(P= .01)。”
在可能的 24 个周期中，研究人员跟踪了从基线到治疗周期结束的疾病变化，并按疾病类型和CSF3R突变的存在对变化进行了细分。在研究参与者的总体人群中，用鲁索替尼治疗后，白细胞计数 (WBC)、中性粒细胞绝对计数 (ANC)、脾脏体积和血红蛋白值降低。根据 MPN 症状评估表总症状评分 (MPN-SAF TSS)，绝对中位数变化和与骨髓增生性肿瘤 (MPNS) 相关的症状中位数变化也有所减少。血小板计数、脾脏减少、国际前列腺系统评分 IPSS 增加。
除了血红蛋白水平外，19 名 CNL 患者在研究中的疾病特征降低百分比高于 aCML 患者。CNL 的 WBC 绝对中位数变化为 ??33.5 × 109/L(??195.9 至 2.6)，而aCML 患者的 WBC 绝对中位数变化为–21.2 × 109/L(??63.7 至 47.4)(P= .053)。ANC 的变化分别为 ??29.8 × 109/L(??189.1 至 3.6)与 –10.7 × 109/L(??51.6至 27.5)(P= .043)。MPN-SAF TSS 的相应变化为 ??4.5(–37.0 至 7.0)与 –3.0(??25.0 至 8.0;P= .514)。CNL 组的脾体积减少了 ??249.7 cm3(??1,5553.8 至 259.9) 与 -219.7 cm3(??1078.9-1061.4) aCML 患者 (P=.941)。血红蛋白水平分别为 0.4 g/dL (2.2) 和 –0.6 g/dL (1.8) (P= .848)。
与 aCML 相比，CNL 患者某些疾病特征的发生率显着更高，在某些情况下，aCML 患者的变化显示 CNL 增加而减少。根据绝对中值变化测量的血小板计数分别为 64.0 × 109/L(??214.0 至 203.0)和 –8.0 × 109/L(??84.0至 260.0)(P= .096)。CNL组脾脏缩小≥35%的患者为4例(28.6%)，aCML组为4例(57.1%)。CNL组脾脏缩小≥35%的患者数为10例(71.4%)，aCML组为3例(42.9%)。两组的 IPSS 变化都不显着。
在CSF3R-野生型和CSF3R-突变型髓系肿瘤患者的疗效分析中，鲁索替尼治疗6个周期后，除血小板计数和脾脏减少外，所有疾病特征的变化均减少。CSF3R突变型患者的血小板增加了 11.0 × 109/L(??84.0至 135.0)，而CSF3R-突变型患者的血小板增加了56.0 × 109/L(??214.0至 260.0)(P= . 216)。研究参与者与数CSF3R??野生型病谁没经历过脾脏缩小≥35%为5(71.4%)与3(21.4%)患者CSF3R突变。然而，2名患者CSF3R??野生型疾病确实有脾脏减少≥35% (28.6%)，以及 11 个患有CSF3R-突变疾病的个体(78.6%;P= .056)。
在CSF3R?? 野生型与CSF3R-突变组中，观察到的 WBC 减少为 ??8.5 × 109/L(??63.0 至 47.4)与 –38.3 × 109/L(??195.9至 14.5)(P= .028)。对于 ANC，变化分别为 ??6.5 × 109/L(??51.6 至 27.5)，而 –33.0 × 109/L(??189.1 至 13.8)，分别(P= 0.22)。观察到的血红蛋白水平分别为 ??1.0 g/dL (1.8) 和 –0.1 g/dL (2.1) (P= .292)。第 6 周期后疾病特征变化的最终增加是 MPN-SAF TSS，CSF3R患者为 2.5(–25.0 至 7.0)??野生型疾病与CSF3R突变疾病患者的 –4.0(–37.0 至 8.0)(P= .599)。这2组的MPN-SAF TSS≥20%也略有差异。在CSF3R野生型受试者中，观察到的值为 ??10.0(–25.0 至 0.00)与 –11.0(–37.0 至 3.0;P= .462)。
Ruxolitinib 被认为在研究中的总体患者人群中是可以耐受的。血液学不良事件 (AE) 比其他类型的 AE 更常见。总体而言，最常见的 AE 是贫血 (n = 15)、血小板计数减少 (n = 6)、白细胞增多 (n = 5)、疲劳 (n = 4)、肺部感染 (n = 4) 和肺炎 (n = 4) )。
共有 15 名患者因伴有或不伴有胚细胞转化的疾病进展而停止治疗。另有 11 名患者因提供者偏好而停药，这主要是由于缺乏临床益处。自研究开始以来，已有 31 名患者死亡，最常见的原因是疾病进展。
ruxolitinib 对具有CSF3R突变的CNL 或 aCML 患者的疗效的开放标签、单臂、多中心、研究者发起的 II 期研究遵循 Simon 的 2 阶段极小值设计。该研究的主要终点是血液学反应率。其次，该研究还评估了 AE 的发生率和其他安全性和有效性决定因素。
根据该研究的统计分析方案，要求鲁索替尼的 ORR ≥ 30%，鲁索替尼是治疗具有CSF3R突变的CNL 或 CML 患者的有希望的药物。
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