根据 1/2 期 BRUIN 研究的剂量递增/扩展结果，Pirtobrutinib (LOXO-305) 在先前接受治疗的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 患者中展示了跨剂量水平的有希望的疗效信号(NCT03740529) 在 2021 年 SOHO 年会上提出。
结果显示，先前接受过 BTK 抑制剂治疗的 CLL/SLL 患者(n = 121)的总体缓解率(ORR)为 62%(95% CI，53%-71%);这包括 47% 的部分缓解 (PR) 率和 15% 的淋巴细胞增多症 (PR-L) 的 PR 率。34% 的患者病情稳定 (SD)。在 CLL/SLL 患者总组(n = 139)中，ORR 为 63%(95% CI，55%-71%);PR率为50%，PR-L率为14%，SD率为32%。
数据还显示，pirtobrutinib 的 ORR 随时间增加。对于接受治疗至少 10 个月的患者，ORR 增加到 86%。
“Pirtobrutinib 在 [患有 CLL 和 SLL 的患者中表现出有希望的疗效，这些患者以前[曾]接受过所有类别的可用疗法，并且在所有剂量水平上都观察到了反应，”主要研究作者、医学博士、医学博士 Catherine C. Coombs北卡罗来纳大学教堂山分校血液学系的医学博士在关于数据的虚拟演示中说。“疗效与BTKC481 突变状态、先前 BTK 抑制剂停用的原因(无论是进展还是不耐受)或先前接受的其他类别治疗无关。Pirtobrutinib 具有良好的耐受性，并且在经过大量预处理的 [患有] CLL 和 SLL 的患者中表现出有希望的疗效。”
Coombs 解释说，停用依鲁替尼 (Imbruvica) 仍然是 CLL 治疗范式中的一个重要问题，并补充说，在一线设置2 中，BTK 抑制剂的 5 年停用率为 41%，而对于复发/难治性疾病患者，则为 54%。3在大多数情况下，共价 BTK 抑制剂后 CLL 的进展性疾病是BTKC481 突变，这会阻止共价 BTK 抑制剂实现有效的靶向抑制。
Pirtobrutinib 是一种高效且选择性的非共价 BTK 抑制剂，目前正在 B 细胞恶性肿瘤中进行测试。它在细胞和酶分析中具有针对野生型和C481突变型 BTK 的纳摩尔效力，对BTK 的选择性比其他 370 种激酶高 300 倍以上。由于可逆结合模式，BTK 抑制不受 BTK 转换的内在速率的影响，其有利的药理学特性允许在整个给药间隔期间持续抑制 BTK。
在 1/2 期 BRUIN 试验中，研究人员正在招募 323 名患有 CLL、SLL、套细胞淋巴瘤 (MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和其他 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的患者，接受每日剂量为 25 毫克至 300 毫克的吡布替尼.试验的第一阶段部分包括 203 名患者，第二阶段部分包括 120 名患者。
2021 SOHO 年会期间提供的数据集中在 CLL 队列中;170 名患者在安全人群中，139 名患者在疗效人群中。在第一次重新分期之前，正在对 31 名患者进行评估。
第一阶段部分为 3+3 设计，周期为 28 天;允许患者内剂量递增，并允许以安全剂量进行队列扩展。该试验的第 2 阶段部分正在招募患者接受推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D) pirtobrutinib，该剂量被确定为每天 200 毫克。
要符合入选条件，患者必须年满 18 岁，ECOG 体能状态为 0 至 2，患有 CLL 或其他 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，患有活动性疾病并需要治疗，以及之前接受过治疗。
该试验的关键终点是安全性和耐受性、最大耐受剂量 (MTD)、RP2D 和药代动力学，以及基于 CLL 国际研讨会和华氏巨球蛋白血症国际研讨会的 ORR 和反应持续时间 (DOR)，以及卢加诺分类疾病标准。
中位年龄为 69 岁(范围，36-88 岁)，36% 的患者为女性。此外，51% 的患者的 ECOG 体能状态为 0。接受过的既往治疗的中位数总体为 3(范围，1-11)，之前接受过治疗的患者为 4(范围，1-11)。 BTK抑制剂。
先前治疗包括 BTK 抑制剂 (86%)、化疗 (82%)、抗 CD20 抗体 (90%)、BCL-2 抑制剂 (34%)、PI3K 抑制剂 (21%)、来那度胺 (Revlimid; 8%)、同种异体干细胞移植 (2%) 和 CAR T 细胞疗法 (6%)。没有患者接受过自体干细胞移植。由于疾病进展，67% 的患者已停用先前的 BTK 抑制剂。
与具有BTKC481 突变 (27%) 和PLCG2突变 (4%) 的患者相比，大多数患者 (73%) 患有BTK野生型疾病。88% 的患者有 IGHV 未突变的疾病，其他患者有 17p 缺失(25%)、TP53突变(30%)、17p13 缺失和TP53突变(22%)和 11q 缺失(19%)。
数据截止日期为 2020 年 9 月 27 日。其他研究结果显示，在疗效可评估组的中位随访 6 个月(范围，0.6-17.8+)中，94% 的有反应患者继续接受治疗，并且作为回应。5 名有反应的患者因疾病进展而停药(n = 4)，1 名 PR 患者选择性退出接受移植。
药代动力学数据显示，在每天至少 100 mg 的剂量下，整个给药间隔期间的血浆暴露量超过了 BTK IC90。此外，血浆暴露是剂量依赖性和线性的。
在检查 pirtobrutinib 在整个人群中的安全性时，Coombs 指出，没有报告剂量限制性毒性，也没有达到 MTD。五名(1.5%)患者因治疗相关不良反应(TRAEs)而停止治疗。
任何级别的治疗出现的不良反应 (TEAE) 包括挫伤 (13%)、腹泻 (17%) 和疲劳 (20%);报告了 1 例 3 级疲劳。特别感兴趣的 AE 包括瘀伤 (16%)、皮疹 (11%)、关节痛 (5%)、出血 (5%)、高血压 (5%) 和心房颤动/扑动 (<1%)。
TRAE 包括疲劳 (8%)、腹泻 (9%)、挫伤 (9%)、瘀伤 (12%)、皮疹 (6%)、关节痛 (2%)、出血 (2%) 和高血压 (1%) .
在2021 年泛太平洋淋巴瘤会议上，公布了 1/2 期 BRUIN 研究的 MCL 队列和其他非霍奇金淋巴瘤的数据。在这里，pirtobrutinib 在 MCL 患者(n = 56)中引发了 52%(95% CI，38%-65%)的 ORR，完全缓解(CR)率为 25%，PR 率为 27%，SD 为率 18%。
在之前接受过 BTK 抑制剂治疗的患者中(n = 52)，使用 pirtobrutinib 的 ORR 也是 52%(95% CI，38%-66%);CR、PR 和 SD 率分别为 25%、27% 和 17%。在之前接受过干细胞移植或 CAR T 细胞治疗的患者中，该药物的 ORR 分别为 64% 和 100%。
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