在一些接受检查点抑制剂免疫疗法和奥希替尼(Tagrisso，阿斯利康)治疗的晚期肺癌患者中，发生了严重的免疫相关不良事件 (irAE)，需要住院治疗，这引起了人们的警惕。
 

　　奥希替尼是一类针对非小细胞肺癌 (NSCLC) 表皮生长因子受体 (EGFR) 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 中的最新产品之一。
 

　　该研究由纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSKCC) 的研究人员于3 月 7 日在线发表在《肿瘤学年鉴》上。
 

　　研究小组指出，41 名患者中有 6 名 (5%) 在免疫治疗后给予奥希替尼时出现了严重的 irAE。不良事件包括严重的肺炎、结肠炎和肝炎;6 名患者中有 5 名需要住院治疗。
 

　　然而，如果在奥希替尼后使用免疫治疗或如果在免疫治疗后使用另一种 EGFR 抑制剂，如厄洛替尼(特罗凯，基因泰克)，则未观察到 irAE。
 

　　“研究结果的临床相关性 [免疫疗法和奥希替尼之间的相互作用] 促使我们现在报告这些发现以促进快速的社区意识，但需要更大规模的研究来更明确地确定 irAE 的发生率，”通讯作者 Matthew D. Hellmann， MD 和同事注意到。
 

　　他们写道：“需要了解这种潜在的相互作用，以最大限度地减少无意中的毒性，并确定为晚期肺癌患者优化选择和排序治疗的策略。”
 

　　寻求评论时，佐治亚州亚特兰大埃默里大学 Winthrop 癌症研究所肺癌项目主任 Suresh S. Ramalingam 医学博士是导致奥希替尼获批的关键 FLAURA 试验的首席研究员，他告诉Medscape Medical News，他在临床实践中没有看到这些毒性。
 

　　“我们非常感兴趣地注意到这篇论文的发现;这将促使我们搜索我们的数据库，以确定我们的患者群体中是否发生了任何此类事件。我不记得在我们的实践中出现过这种情况，”他说。
 

    报告了类似的观察结果；并非奥希替尼独有
 

　　然而，波士顿马萨诸塞州总医院的医学博士 Alice T. Shaw 表示，她的团队对奥希替尼以及免疫治疗后施用的其他靶向药物也进行了类似的观察。
 

　　“我认为这是一个非常重要的话题，而且比奥希替尼更广泛，”Shaw 告诉Medscape 医学新闻。
 

　　她的小组报告了在免疫治疗后接受克唑替尼(Xalkori，辉瑞)(一种 ALK/ROS1/MET 抑制剂)的患者中有 45.5% 出现免疫相关肝毒性。
 

　　有趣的是，Shaw 还发现序贯免疫疗法和使用另一种 EGFR 抑制剂艾乐替尼(Alecensa，Genentech)的皮疹和肝毒性发生率更高。
 

　　“总的来说，这些毒性可能很严重，需要住院治疗，并可能导致 TKI 中断甚至 TKI 停药，影响患者接受有效靶向药物的能力，”Shaw 对Medscape 医学新闻评论道。
 

　　在最早的观测是由日本研究人员分析了20516例非小细胞肺癌在美国食品和药物管理局不良事件报告系统数据库的数据库制作，肖指出。Shaw 说，Oshima 及其同事指出，nivolumab(Opdivo、Bristol-Myers Squibb)和 EGFR TKI的肺炎发生率较高。
 

　　此外，相位1b的研究(塔顿)，将其评价的同时使用Durvalumab的(Imfinzi，阿斯利康)，抗程序性死亡受体1配体，和osimertinib间质性肺癌(ILD)或ILD-的报告之后被自愿悬浮像事件。这种组合仅用于 TATTON 研究的一个组;其他治疗组不受影响。
 

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　　在最新研究中，Hellmann 及其同事确定了 2011 年 3 月至 2018 年 9 月期间在 MSKCC 接受 ICI 和 EGFR TKI 治疗的所有患者。从医疗和药房记录中提取人口统计学和临床​​信息。还审查了临床记录、放射学报告和住院记录。
 

　　共有 126 名患者被确定为接受了 180 次不同的连续药物暴露。患者接受了 nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab 或 Durvalumab 的免疫治疗。在疾病过程中，患者还接受了EGFR抑制剂，包括厄洛替尼、奥希替尼、阿法替尼和吉非替尼。
 

　　在免疫治疗后接受奥希替尼治疗的 41 名患者中有 6 名报告了严重的 irAE。相比之下，在奥希替尼后接受 ICI 的 29 名患者中没有报告 irAE。两个患者组之间的临床差异不明显。
 

　　在这六名患者中，三名在转移性环境中接受了一线免疫治疗，随后接受了 EGFR TKI。
 

　　这 6 名患者的 irAE 包括 4 例 3 级肺炎、1 例 3 级结肠炎和 1 例 4 级肝炎。六名患者中有五名需要住院治疗。
 

　　肺炎在几周内用高剂量类固醇消退;大剂量类固醇和英夫利昔单抗治疗结肠炎;和肝炎用高剂量类固醇和霉酚酸酯(CellCept，Genentech)治疗。
 

　　还有其他不确定的 irAE 病例，每个病例都需要因呼吸急促住院和使用类固醇和抗生素的组合进行经验性治疗。
 

　　除一种情况外，在开始使用奥希替尼后的前几周内观察到 irAE(中位数，20 天;范围，14 – 167 天)。在大多数情况下，从最后一剂免疫疗法到开始使用奥希替尼的时间很短(中位数，23 天;范围，17 – 299 天)。
 

　　在 ICI 后接受厄洛替尼治疗的 20 名患者中，没有人发生 irAE。
 

　　香港中文大学临床肿瘤学系的肺癌专家 Tony Mok 医学博士告诉Medscape Medical News，根据 TATTON 试验的早期数据，这些新发现并不令人意外，而且它们提供连续治疗之间 3 个月的时间范围，这可能对临床医生有所帮助。
 

    协同毒性背后的机制
 

　　作者认为，对特定顺序毒性的协同作用可能与免疫疗法的长寿命有关。他们指出，免疫疗法抗体的长半衰期促进了受体占用的延长，持续数月。
 

　　“在奥希替尼之后进行序贯免疫治疗可能会导致更高的肺炎发生率，这并不奇怪，”Shaw 说。她解释说，通过这个特殊的序列，患者同时暴露于 ICI 和奥希替尼。
 

　　奥希替尼的半衰期为 55 小时;当在免疫治疗之前给予它时，几乎没有重叠毒性的机会。
 

　　Ramalingam 说，免疫疗法和 TKI 相结合的免疫不良事件发生率较高的潜在风险因素值得从机制的角度进一步评估。他补充说，目前还没有经过验证的生物标志物来识别将 ICI 列为一类的自身免疫性不良事件的患者。
 

    带回家的信息：从靶向治疗开始
 

　　Ramalingam 对Medscape Medical News评论道，给临床医生的重要信息是首先使用靶向治疗，然后是免疫治疗。
 

　　“这些结果为使用奥希替尼作为EGFR突变的IV 期患者的一线治疗提供了进一步的支持，”Ramalingam 说。“使用免疫检查点抑制作为这一患者群体的一线治疗是无效的，而且可能有害，”他补充说。
 

　　拉马林甘详细阐述。当用作一线治疗时，奥希替尼产生最佳的中位无进展生存期(大约 19 个月)。此外，它对脑转移有效，并且在所有 EGFR TKI 中具有最有利的安全性。
 

　　“出于这些原因，我们强烈认为奥希替尼是EGFR突变患者的首选一线疗法，”他说。“相反，免疫检查点抑制在EGFR突变患者群体中的作用尚未得到证实;因此，治疗决策不应由在该患者亚群中使用免疫疗法的考虑驱动，”他补充道。
 

　　肖同意了。“基于 FLAURA，我们在一线使用奥希替尼，”她说。她还指出，这是美国国家综合癌症网络指南中针对晚期EGFR突变 NSCLC 的1 类首选建议。
 

　　在Medscape 的评论中，一致认为对于EGFR突变的晚期 NSCLC 患者，EGFR TKI 靶向治疗是首选。“如果你有EGFR突变，你最好的疗法是靶向 EGFR 的 TKI。免疫疗法目前没有作用，”医学博士 Sandip Patel 说。Patel 来自加州拉霍亚加州大学圣地亚哥摩尔癌症中心。
 

　　“为了依次给予这两种 [免疫疗法和靶向疗法]，我们没有关于‘安全’时间关系的数据。根据常识，我们试图将两者相隔 4 至 6 周，”莫说。“这篇文章有助于确定 3 个月的时间背景[作为免疫治疗和靶向治疗序贯治疗的安全间隔]，但这可能不切实际，因为疾病可能不会等待，”他补充道。
 

　　haw 告诉Medscape Medical News，在临床实践中，程序性细胞死亡配体-1 的检测结果可能比基因检测(例如，EGFR、ALK、ROS1和BRAF改变)的结果更快。此外，组织可能不足以进行基因分型，从而促使在针对基因分型的 TKI 之前启动免疫疗法。
 

　　“虽然根据指南，我们应该等待分子检测来识别EGFR和ALK突变，但肿瘤学家现在非常迅速地将化疗与免疫疗法或单独免疫疗法一起用作一线治疗，甚至在我们进行分子检测之前，”Shaw 说。她补充说，当检测结果显示EGFR或ALK突变时，患者通常会转向靶向治疗。
 

　　她建议说，这可能不是在诊所进行的理想方式。
 

　　Shaw 描述了一种可能的临床情况。“如果我们有一个新诊断的、从不吸烟的转移性 NSCLC 患者(该患者可能具有可靶向的基因改变)，并且该患者需要立即开始治疗(由于疾病和/或症状的程度)，然后我们才能得到基因检测回来后，我们通常会选择继续标准化疗，并推迟化疗联合免疫疗法或单独免疫疗法，因为患者可能具有分子靶标(如EGFR、ALK或ROS1)并过渡到一种靶向治疗，”她说。
 

　　Ramalingam 解决了一种情况，即患有可切除 NSCLC 的患者接受免疫治疗，然后接受 EGFR TKI，然后疾病进展为转移。他指出，免疫疗法对手术切除的早期 NSCLC 的益处仍在评估中。由美国国家癌症研究所资助的 ALCHEMIST 计划将EGFR突变和ALK基因重排的患者排除在接受免疫治疗之外;他解释说，这些患者被随机分配接受 TKI 或接受观察。
 

　　Ramalingam 说：“当作为单一药物给予时，免疫疗法尚未显示出对EGFR突变患者有益。”“由于所有这些原因，目前的做法并未反映本文中关于早期 NSCLC 的情况，”他补充说。
 

　　但对于局部晚期、不可切除的 III 期疾病，所有 NSCLC 患者都可以接受 Durvalumab 作为标准做法，无论EGFR状态如何，Hellmann 及其同事指出。
 

　　“这些方法可能对未来在EGFR突变 NSCLC患者中使用奥希替尼的安全性产生重要影响，”他们写道。他们指出，如果随后在这些患者中使用奥希替尼，应密切监测他们的 irAE，特别是如果使用 ICI 治疗和使用奥希替尼治疗之间的时间少于 3 个月。
 

　　Shaw 说，临床医生应该意识到并警惕免疫治疗后给予靶向治疗时的潜在毒性。根据已发表的报告和他们自己的临床实践，Shaw 和她的团队一直在提醒肿瘤学家注意这一特定序列。

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