肾细胞癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，发病率呈逐年上升趋势。在晚期肾癌一线治疗全人群进入免疫联合靶向治疗时代后，联合用药的有效性、安全性成为业内关注。KEYNOTE-426研究是一项帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合阿昔替尼（axitinib）与舒尼替尼（sunitinib）对照，用于晚期或转移性肾透明细胞癌治疗的随机、开放标签的Ⅲ期临床研究(NCT02853331)。

　　该研究共纳入861例接受一线治疗的晚期肾细胞癌患者，按IMDC风险（有利/中等/较差）和地理区域（北美/西欧/世界其它地区）进行分层。第一次中期分析（中位随访时间12.8个月）表明，与舒尼替尼组相比，帕博利珠单抗-阿昔替尼组总生存期(OS)和无进展生存期（PFS）显着改善，在继续随访的第二次中期分析（中位随访时间30.6个月）结果表明，帕博利珠单抗-阿昔替尼组疗效持续改善，且未见新的不良反应。在振奋人心的研究结果发布后，帕博利珠单抗-阿昔替尼在多个地区被批准为晚期或转移性肾细胞癌（mRCC）的一线治疗药物。

　　近期，International Journal of Clinical Oncology（JCO）发表了关于KEYNOTE-426日本亚组的最新研究结果，我们一起来了解一下该组人群是否同样受益于帕博利珠单抗+阿昔替尼联合疗法。日本亚组人群共纳入94例mRCC患者（帕博利珠单抗-阿昔替尼组：44例；舒尼替尼组：50例），所有研究对象均为未接受过全身治疗的IV期肾透明细胞癌或转移性肾细胞癌患者，具备可评估的病灶（采用RECIST v1.1），KPS评分≥70分。患者按1∶1比例随机分配至帕博利珠单抗（200mg,q3w,最多35个周期）联合阿昔替尼（5mg.bid）组或舒尼替尼（50mg.qd,连用4w后停药2w）组，用药直至疾病进展、不能耐受毒性及患者或研究者决定停药。此次分析的主要研究终点是OS和PFS,次要终点是ORR、DOR和安全性、耐受性（OS 总生存期，PFS 无进展生存期，ORR 客观缓解率，DOR 缓解持续时间）。

　　94例患者的中位随访时间为29.5个月（范围24.6-37.3个月）。在研究截点（2020/01/06）时，帕博利珠单抗-阿昔替尼组和舒尼替尼组分别有33例（75%）和42例（85%）患者因疾病进展或不良事件而终止研究，两组各有7名患者进入下阶段研究及随访。帕博利珠单抗-阿昔替尼组和舒尼替尼组均未达到中位OS（HR=0.83；95% CI 0.39-1.76; 12个月OS率， 95% vs. 90%；24个月OS率，79% vs. 78%）。与舒尼替尼组相比，帕博利珠单抗-阿昔替尼组患者PFS显着改善（HR =0.61；95% CI 0.37–1.01；12个月PFS率，72% vs. 48%）。帕博利珠单抗-阿昔替尼组和舒尼替尼组的中位PFS（95%CI）分别为20.6个月（12.5-23.5）和11.3个月（8.2-18.0），ORR分别为70%（95% CI 55–83%）和52%（95% CI 37–66%)，CR率分别为14%（6）和6%（3），中位DOR分别为16.6个月（范围为4.2~29.1+）和9.9个月（范围为2.8+~25.2+）。帕博利珠单抗-阿昔替尼组，95%（37/39）患者观测到肿瘤体积减小，其中16%患者肿瘤体积减小80%；舒尼替尼组，87%（39/45）患者观测到肿瘤体积减小，其中7%患者肿瘤体积减小80%。

　　所有患者均出现治疗相关不良事件（TRAE），帕博利珠单抗-阿昔替尼组和舒尼替尼组分别有70%（31）和78%（38）患者出现3-4级TRAE,最常见的不良反应为手掌-足底感觉异常和高血压。

　　分析与讨论

　　1. KEYNOTE-426为一项免疫联合靶向一线治疗晚期肾细胞癌患者的RCT研究。既往发表的第一次和第二次中期分析结果表明，帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗晚期肾细胞癌症患者可以显着改善OS、PFS及ORR,并表现出良好且持续的抗肿瘤活性。日本亚组分析得出与全研究人群一致的结果，日本亚组人群同样受益于帕博利珠单抗和阿昔替尼联合治疗。既往相关研究表明，日本或亚洲人群TRAE事件发生率更高，而在此研究中，日本亚组人群安全性和耐受性同全研究人群相仿，这可能与日本亚组人群和全研究人群基线特征一致性高有关。

　　2. 此项研究中，日本亚组人群与全研究人群中有一些值得注意的差异：日本亚组包括年龄较大的患者，更多患者的IMDC风险评估为有利，与全球人群KPS评分70/80相比，该组中KPS评分为90/100的患者比例更高。此外，在日本亚组人群，患者在研究治疗停止后接受了后续抗癌治疗，比全球研究人群稍多（帕博利珠单抗-阿昔替尼组：73% vs. 54%；舒尼替尼组： 93% vs. 69%)。

　　3. 在日本亚组人群，帕博利珠单抗-阿昔替尼组未表现出显着OS延长，而全研究人群中帕博利珠单抗-阿昔替尼组OS显着延长，这可能与日本亚组IMDC风险和KPS评分存在差异相关。

　　4. 在安全性方面，在全研究人群和日本亚组人群之间观察到的TRAE率相仿。尽管在日本人群中，帕博利珠单抗-阿昔替尼组使用高剂量皮质类固醇治疗的患者与全研究人群相比略高(20% vs. 14%)，但帕博利珠单抗-阿昔替尼联合治疗对日本亚组患者不存在任何额外的风险，安全性相似。

　　5. 本研究存在一定局限性，主要在于日本亚组样本量较小，且为非分层因素，因此存在小样本量研究的共有局限，如更容易受到基线特征小失衡的影响，并影响生存曲线结果（Time-to-event）。此外，日本亚组中有较高比例的患者在研究治疗停止后接受过后续抗癌治疗，也可能会对研究结果造成干扰。

　　6. 总之，KEYNOTE-426日本亚组数据显示，在日本人群中，与舒尼替尼相比，帕博利珠单抗-阿昔替尼一线治疗mRCC患者，可以显着改善患者ORR和PFS,且TRAE率并未增加，有效性和安全性结论同全研究人群相仿。

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