本研究旨在探索达拉非尼联合曲美替尼在携带BRAFV600E突变的转移性胆管癌患者中的疗效及安全性。这是一项II期、开放标签、单臂、多中心、篮子研究，共纳入9个国家19个研究中心，入组患者为组织病理学或细胞病理学确认的胆管细胞癌患者，年龄≥18周岁，且携带BRAF V600E突变，根据RECIST 1.1标准，具有一个可测量病灶，PS评分0~2分，具有足够的器官功能。患者既往应当接受吉西他滨为基础的治疗，且出现疾病进展或不可耐受。由于目前并不明确达拉非尼联合曲美替尼对患者胆管阻塞可能造成的影响，因此，对于胆红素升高超过正常上限三倍的患者不允许入组。符合入组标准的患者接受达拉非尼150mg，口服，每日两次，联合曲美替尼2mg，口服，每日一次的治疗，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。若疾病进展后，研究者认为患者可以从治疗中继续获益，则允许患者继续接受治疗。

　　前48周每8周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。达拉非尼允许降低剂量至100 mg或75mg，每日两次的剂量，曲美替尼允许降至1.5mg或1mg，每日一次的口服剂量，但不允许在此基础上进行进一步剂量下调。研究由独立评审委员会对疗效数据及安全性数据进行独立审查。本研究的主要终点为ORR，次要研究终点为PFS、反应持续时间、OS以及安全性。

　　从2014年3月至2018年7月，共计626例胆管癌患者接受筛查，其中57例患者携带BRAF V600E突变，共计43例患者入组并组成意向性分析人群，91%的患者为肝内胆管细胞癌，2%的患者为胆囊癌。全组队列的中位随访时间为10个月。

　　数据分析时，16%的患者仍然接受治疗。研究者评估的ORR为51%，6个月的反应持续率为67%，12个月反应持续率为13%，24个月反应持续率为13%；独立评审委员会评估的ORR为47%，研究者评估的反应持续时间为9个月。数据分析时，分别出现29例PFS事件和23例OS事件。研究者评估的PFS为9个月，6个月PFS率为63%，12个月PFS率为30%，24个月PFS率为8%。中位OS为14个月，6个月OS率为84%，12个月OS率为56%，24个月OS率为36%。

　　全组患者达拉非尼联合曲美替尼的中位暴露时间为8个月，35%的患者因不良反应导致剂量下调，56%的患者因不良反应导致治疗中断，2%的患者导致治疗永久性终止，40%的患者出现严重不良反应，21%的患者出现治疗相关的严重不良反应，5%的患者死亡，但考虑与治疗无关，无治疗相关的死亡事件出现。

　　达拉非尼联合曲美替尼在携带BRAF V600E突变的晚期胆管癌患者中，显示了一定的活性及可管理的安全性。因此对于晚期转移性胆管癌患者，应当考虑常规对BRAF V600E突变进行检测。

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