比美替尼是一种强效、高选择性的MEK1/2变构抑制剂，并且MEK蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）的上游调节因子途径。临床前研究已经证实比美替尼联合氟嘧啶（化疗）对胆道肿瘤具有协同作用。

　　该临床试验是一项开放、单臂的Ib期研究，旨在评估比美替尼联合卡培他滨二、三线治疗一线吉西他滨治疗失败的BTC患者， 试验设计为剂量递增和队列扩展部分。该研究共纳入34例患者，其中剂量递增组为9例，队列扩展组为25例，其中25例患者（73.5%）患者经过一线治疗，9例患者(26.5%)患者经过二线治疗。并且胆囊癌为29.4% (n = 10)、肝内胆管癌为29.4% (n = 10)、肝外胆管癌为26.5% (n =9)和壶腹癌为14.7% (n = 5)。

　　1、剂量递增部分（n=9例）

　　作为标准3 + 3设计进行：

　　DL1: 比美替尼（15mg）联合卡培他滨（1000mg/m2 ）；

　　DL2: 比美替尼（30mg）联合卡培他滨（1000mg/m2 ）；

　　DL3: 比美替尼（30mg）联合卡培他滨（1250mg/m2 ）

　　主要研究终点是确定最大耐受剂量(MTD)，次要研究终点包括确定剂量限制毒性(DLT)、RP2D和安全性。

　　试验结果：DL3剂量安全可行，比美替尼（30mg）联合卡培他滨（1250mg/m2 ）

　　作为第2阶段推荐剂量(RP2D)使用

　　2、队列扩展部分（n=25例）

　　基于剂量递增部分结果的作为第2阶段推荐剂量(RP2D)使用。

　　在第1-14天，比美替尼（30 mg，每天给药两次）和卡培他滨（1250 mg/m2），3周算一个疗程。

　　主要研究终点是确定3个月无进展生存率，次要研究终点是客观反应率(ORR)、反应持续时间、疾病控制率(DCR)、PFS, OS, 安全性、生活质量(QOL)和生物标志物定量。

　　试验结果（n=34）：

　　1、ORR：20.6% (95%CI，7.0-34.2)。

　　2、DCR：76.5% (95%CI，62.2-90.8)。

　　其中分别有7名患者(20.6%)和19名患者(55.9%)表现出部分缓解和疾病稳定。

　　3、mPFS：4.1个月(95%CI，2.8-5.7) ，3个月PFS率为64.0%，

　　4、mOS：7.8个月 (95%CI，5.9–12.2)

　　使用比美替尼联合卡培他滨二、三线治疗患者的PFS和OS不存在显著差异，都能取得相应的疗效。(p = 0.064, p = 0.796,)

　　5、RAS/RAF/MEK/ERK通路突变疗效更高

　　RAS/RAF/MEK/ERK通路突变的患者对治疗的反应明显好于野生型(40.0%VS12.5%)

　　在34名受试者中，有26人(76.5%)使用NGS技术获得了基因组序列信息。其中10例(38.5%)发现了RAS/RAF/MEK/ERK通路的遗传改变。 其中7例患者出现KRAS突变，1例患者出现NRAS突变，2例患者出现MEK突变。突变型患者也显示更长的PFS（5.4个月对3.5个月），尤其是OS（10.8个月对5.9个月)来说，突变型患者相较于野生型延长将近一倍。

　　6、肿瘤缩小：73.5%

　　25名患者经历了任何级别的肿瘤缩小，平均反应持续时间为4.7个月(95%CI，2.4-7.0)。

　　7、IL-6高浓度（>10.3pg/ml）vs低浓度（≤10.3pg/ml），疗效较差

　　mPFS：2.6 vs 5.1个月 (p = 0.025)

　　mOS：5.5 vs 10.8个月(p = 0.033)

　　基线白介素6水平较高的患者PFS和OS明显较短，或许可以作为评估疗效的一项指标。

　　8、不良反应可控且可逆

　　大多数不良事件都是可以控制的可逆的。剂量递增部分(n = 9)：中性粒细胞减少症(n = 1)和一个血小板减少症(n = 1)，但没有出现DLT。在整个人群中最常见的不良事件(n = 34)：口腔炎(61.7%)、水肿(50.0%)、恶心(41.2%)、丘疹性脓疱疹(41.2%)， 手掌-足底感觉异常综合征(41.2%)和疲劳(41.2%)，只有一名患者出现4级毒性(低钾血症)，没有眼部相关的不良事件。

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