在2019年的美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，第一个针对KRAS G12C突变的索托拉西布毫无意外地成为了万众瞩目的明星药物。当KRAS作为原癌基因被发现时，它一直被认为是无法作为治疗靶点的，因为其缺乏适合传统小分子结合的口袋状蛋白质结构。但经过大量探索和筛选，研究人员终于在蛋白质表面发现了一个长期隐藏的凹槽。凹槽的发现就像是灯塔的一束光，照亮了索托拉西布治疗KRAS基因突变型NSCLC的路。索托拉西布将KRAS锁定在非活跃的GDP状态，在这种状态下KRAS活性显著下调，从而导致其无法结合到顺式作用元件GTP上，以实现对KRAS突变有效且不可逆的抑制。10名携带KRAS突变的NSCLC患者接受了Amgen公司索托拉西布药物治疗，结果表明疾病控制率为90%，有效率为50%。数据的公布在全世界引起了轰动。

　　或许有人会提出异议，只是极小样本的有利数据，为何会引起如此轰动？这要从非小细胞肺癌和KRAS基因谈起。在所有的肺癌患者中，高达85%的NSCLC患者，而50%的NSCLC是由于基因突变所致，其中最常见的是EGFR和KRAS基因突变。吉非替尼是用来治疗EGFR基因突变的，但是KRAS没有有效药物。每个基因突变都会影响许多疾病，KRAS也不例外。针对KRAS基因突变的药物发展让众多科学家感到沮丧，有些人甚至认为KRAS根本不是药物靶标，KRAS基因突变的病人无法治疗！

　　然而，ASCO发布的数据，使得笼罩在KRAS基因突变夜幕下的患者终于迎来了一线曙光。2021年5月28日，美国食品和药品管理局（FDA）批准了首个针对KRAS基因突变的靶向药物索托拉西布（Sotorasib）上市，其代号为索托拉西布，中文名为索托拉西布。目前索托拉西布批准的唯一适应症是KRAS基因G12C位点阳性的NSCLC，且经历过至少一种系统治疗。

　　在CodeBreak 100的一项II期临床研究试验中，纳入了124名KRAS基因G12C位点突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。纳入研究的患者至少经历过一次全身系统性治疗后病情进展，入组后给予索托拉西布 960mg，36%的患者肿瘤明显缩小并达到临床部分缓解；58％ 的患者治疗有效应答已经超过6个月；临床部分缓解患者的中位无进展生存期（PFS）为10.9个月，稳定期患者的PFS也达到了4个月。基于上述有前景的临床数据，索托拉西布的审批得到了FDA的支持并加快进行。同时，FDA也批准了KRAS基因G12C位点试剂盒，该试剂盒通过检验患者血液样本以检测是否存在KRAS突变。

　　在2021年的ASCO会议上，宣布发表了关于索托拉西布的研究结果。研究对该药的疗效以及患者基因突变情况进行了比较分析，以此判断基因表达突变出现频率是否影响AMG150的疗效。患者使用索托拉西布进行有效治疗期间，通过第二代基因测序技术对KRAS基因G12C位点的突变信息进行分析处理，包含基因突变频率（MAF）、肿瘤组织突变负荷（TMB）等。结果表明，在索托拉西布治疗期间，任何亚组均可获得理想的有效缓解率。TP53基因和STK11基因的共突变不影响患者从索托拉西布的治疗中获益。TMB与治疗应答率无关，KRAS基因G12C位点的MAF也与治疗应答率无关。

　　索托拉西布具有较高的安全性。NSCLC患者治疗相关不良事件发生率为35.3％ 。在推荐剂量范围内副作用低，无严重和致命的治疗相关不良事件，无患者因不良事件而停止治疗。索托拉西布的主要副作用为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝脏损伤和咳嗽。

　　FDA也给出了用药指导建议:

　　1. 如果患者出现间质性肺炎症状需要立即停药，如果患者确诊为间质性肺炎则需要永久停药。

　　2. 使用前应进行肝功能检查，如发生肝损伤应停用。

　　3.在使用该药期间，不宜使用抗酸剂及影响肝脏药物代谢的相关药物，即尽量不服用中药。

扫描上面二维码在移动端打开阅读