曲美替尼是一种丝裂原活化细胞外信号调节激酶1（MEK1/2）可逆性抑制剂，主要通过对MEK蛋白（胞外信号相关激酶（ERK）通路的上游调节器）的作用，影响MAPK通路，抑制细胞增殖。因此，这种药物在体内、体外均可抑制BRAF V600突变阳性的黑色素瘤细胞的生长。肺癌是全球和中国第一大恶性肿瘤。在肺癌患者中，有近30%会出现KRAS基因突变。KRAS突变被称为“最难对付的突变”，直接针对KRAS靶点原位研发药物难度很大。美国的一项新研究中，研究人员发现了MEK抑制剂曲美替尼有望攻克这种“最难对付的突变”。

　　KRAS通路的潜在治疗靶点一直都在研究中。例如，在黑色素瘤中，针对BRAF突变(KRAS通路中的一个下游靶点)的治疗，能引起患者的积极应答。研究人员认为，在KRAS通路下游发现的MEK激酶，有望成为肺癌治疗的一个潜在靶点。

　　通过一系列的药物筛选和实验室研究，研究团队发现，相比MEK抑制剂单药治疗，MEK抑制剂曲美替尼联合细胞因子TNFα（20世纪70年代发现的一种肿瘤坏死因子）和IFNγ治疗，能杀死更多的肺癌细胞。不过，将TNFα用于癌症治疗的热情，很快就被它所诱导的炎症反应给浇灭了。而且事实证明，大多癌细胞能抵抗住TNFα的攻击。

　　曲美替尼是MEK1和MEK2的唯一抑制剂，它可增加细胞表面与TNFα结合的受体数量，从而引起更有效的进攻和持续的细胞死亡信号。IFNγ是已知的一种抗肿瘤免疫的关键细胞因子，可进一步增强曲美替尼和TNFα的抗癌活性。重要的是，曲美替尼也大大增加了TNFα和IFNγ目标基因的表达，从而增强抗肿瘤免疫能力。

　　在以往，单独使用曲美替尼在这类患者中的有效率并不理想，因此研究团队通过进一步研究，试图将曲美替尼与增加TNFα和IFNγ表达的现有疗法相结合，看能否产生更好的应答。

　　结果发现，曲美替尼与PD-1免疫检查点抑制剂结合使用后，小鼠的肿瘤消退最明显。下一步，他们计划将曲美替尼与其他免疫疗法相结合，比如CAR-T和过继T细胞治疗方法，这些免疫疗法可在肿瘤微环境中引起这些细胞因子的强表达。相信随着研究的不断深入，这种疗法一定能够带来令人期待的治疗效果。

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