达拉非尼/达拉菲尼(DABRAFENIB)已在BRAF V600突变阳性的儿童低级别和高级别胶质瘤中显示出治疗效果。联合应用达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼可双重抑制MAPK通路，在BRAF V600突变型黑色素瘤、非小细胞肺癌和甲状腺癌中取得了良好的疗效，并减少了皮肤毒性反应。另有研究表明，单一抑制BRAF可能导致获得性耐药。一项多中心、开放标签、2期篮式研究利用达拉非尼/达拉菲尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性的罕见肿瘤患者。

　　本研究共纳入9种恶性肿瘤，其中包括WHOⅠ-Ⅱ级胶质瘤（队列5）和WHOⅢ-Ⅳ级胶质瘤（队列6）。患者年龄为18岁或以上，ECOG评分为0-2分。该研究纳入的胶质瘤患者需经组织病理学证实复发或进展，并根据2007版WHO中枢神经系统肿瘤分类标准进行分类。在高级别胶质瘤队列中，患者在基线时必须有可测量的病灶，并接受过放疗和一线化疗（或同步放化疗）。低级别胶质瘤队列中，基线时患者必须有可测量的不强化病灶（毛细胞星形细胞瘤除外）。WHOⅠ级肿瘤患者必须存在临床症状，且经中心评估适合入组。Ⅱ级肿瘤患者必须不符合化疗条件。允许患者在当地机构进行BRAF突变检测，如无条件，则由中心进行检测。

　　患者口服达拉非尼/达拉菲尼150mg bid和曲美替尼2mg qd，直至出现不可耐受的毒性、疾病进展或死亡。若不能耐受规定剂量，允许进行剂量调整或暂停用药。入组前35天内应进行基线MRI检查，在用药前48周内每2月接受MRI检查以评价疗效，后续每3月接受一次直至疾病进展。实验室检查包括血生化和血常规检查、糖化血红蛋白测定、凝血象以及尿常规检查。其中血常规、血生化和尿常规每月一次，糖化血红蛋白每三月一次。达拉非尼/达拉菲尼安全性评估采用CTCAE 4.0版本。自研究开始至结束后30天内进行不良事件的监测。

　　在高级别胶质瘤队列中，15名患者（33%）达到客观缓解，其中CR 3例，PR 12例。根据独立的影像学复核，14例患者达到客观缓解，其中CR 3例，PR 11例。另有6名患者无法评估。中位反应持续时间为13.6月（4.6-43.4月），中位无进展生存时间3.8月（1.8-92月95%CI），总生存时间17.6月（9.5-45.2月）。独立影像学复核显示中位无进展生存期为4.5月。18名患者（40%）在本研究后继续接受抗肿瘤治疗，其中放疗9例（20%），小分子靶向治疗7例（16%），手术7例（16%）。在低级别胶质瘤队列中，9名患者经研究者和独立影像学复核达到客观缓解，其中CR 1例，PR 6例，MR2例。另有2名患者无法评估。独立影像学复核显示中位反应持续时间为27.5月（3.8-39.5月95%CI），未达到中位无进展生存率和总生存率。中位无进展生存期为14月，4名患者接受在本研究后继续接受抗肿瘤治疗，所有患者都接受了放疗。

　　总体而言，在58名患者中有54名（93%）出现不良事件，21名(47%)在高级别胶质瘤队列中，8名(61%)在低级别胶质瘤队列中。两组患者中最常见的不良反应是疲劳（29例，50%），头痛（25例，43%），恶心（29例，34%）和发热（19例，33%）。共有31名患者出现3-4级不良事件，包括疲劳（5例，9%），中性粒细胞减少（5例，9%），头痛（3例，5%）。共有22名（38%）患者降低用药剂量，24名（41%）患者暂停用药，5名（9%）患者永久停药（包括3名高级别胶质瘤患者，2名低级别胶质瘤患者）。在高级别胶质瘤队列中，共有26名患者在统计截止时死亡，其中23名患者死于疾病进展，1名患者死于脑卒中（最后一次用药后72天），另2名患者死因不明。在低级别胶质瘤队列中，4名患者死于疾病进展。

　　达拉非尼/达拉菲尼和曲美替尼联合应用的耐受性良好，减量和停药的发生率在临床上是可以接受的。发热与药物相关，并未导致治疗的中断。但长期用药造成的不良反应和生活质量的下降仍然值得关注，特别是低级别胶质瘤患者。

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