根据B细胞淋巴瘤的自然病程,可将其分为三种类型,即高度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤,这三种类型的各自表现有着很大的差异。其中,部分B细胞淋巴瘤(如弥漫大B细胞淋巴瘤[DLBCL])可以通过化疗或靶向治疗等途径达到治愈。但是,惰性淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种,尽管常规化疗可以控制疾病发展,但无法达到治愈,且容易复发,伴随着每次复发,患者的生存期就会缩短,生活质量也会明显降低。正因为如此,我们希望能有一些新的药物介入惰性淋巴瘤的治疗。
据《2020年中国滤泡性淋巴瘤生存现状白皮书》的调查,发现绝大多数患者表示他们对治疗滤泡性淋巴瘤的新药有迫切的需要,其中88.65%的患者都特别期待奥妥珠单抗的上市。
奥妥珠单抗是全球首个Ⅱ型经糖基化改造的人源化CD20单抗。由于是人源化,其免疫源性明显减弱;加上经过了糖基化改造,增加了对免疫效应细胞的亲和力以及活化效应。因此,相比利妥昔单抗而言,奥妥珠单抗使抗体依赖性细胞毒性作用(ADCC)增强35倍以上。此外,由于Ⅱ型CD20单抗于细胞表面CD20的结合方式不一样,其内化到脂筏减少,稳定性增强,细胞直接杀伤作用(DCD)对于利妥昔单抗明显增强。
对于大多数FL患者,目前仍无法治愈。初治患者中早期疾病进展患者的OS显着降低(5年OS仅为50%)。在初治FL患者中,奥妥珠单抗联和化疗(G-chemo)对于利妥昔单抗联合化疗(R-chemo),显着延长了PFS(3年复发进展风险下降34%)、2年疾病进展(POD24)风险降低了46%,是FL一线治疗的新标准。
在利妥昔单抗治疗复发难治FL患者中,奥妥珠单抗联合苯达莫司汀(GB)能显着改善PFS和OS,为复发难治FL患者提供了治疗的新希望。奥妥珠单抗联合来那度胺(Glen)应用于初治FL和复发难治FL均显示出有意义的疗效,在初治FL中,2年PFS率可高达96%;在复发难治FL中,2年PFS率可达74%,有望为患者带来疗效更优的无化疗方案。
慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种淋巴增殖性疾病,来源于成熟的B淋巴细胞。在中老年人群中较为多发,以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。小淋巴细胞白血病(SLL)与CLL是同类疾病的不同临床表现,即CLL的非白血病表现,统称为CLL/SLL。
随着以BTK抑制剂为代表的靶向药物的广泛使用,CLL患者已经实现了中位10年以上的生存。但一项梅奥医学中心研究提示,CLL患者由于不能耐受BTK抑制剂的毒性,部分患者不得不停药,而一旦停药,疾病就出现快速进展。因此,科学家们在探索新的治疗方案,针对CLL微环境的生长和存活途径,这些途径是否可以通过使用新的药物进行靶向治疗?
CLL14研究显示,“固定疗程“的奥妥珠单抗联合BCL2抑制剂维奈克拉(Ven)对比奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥(Clb),G+Ven方案可获得更好的疗效和更深层次的缓解,且延长随访时间后,此优势依然保持。治疗结束后18个月,G+Ven组仍有约半数以上的患者保持uMRD阴性状态。奥妥珠单抗联合BTK抑制剂治疗初治CLL患者的ORR高达100%,治疗复发难治CLL患者,可显着并持续改善外周血和骨髓中CLL细胞的消耗。因此,NCCN指南推荐以奥妥珠单抗为基础的方案治疗初治和复发难治的CLL/SLL患者。以奥妥珠单抗为基础的“有限治疗”方案值得进一步探索。
BR方案是套细胞淋巴瘤(MCL)的标准治疗方案之一,目前已证实维奈克拉作为单药治疗和其他靶向治疗联合治疗复发性MCL的活性。NCT03872180研究是一项用于探索BOV方案(苯达莫司汀+奥妥珠单抗+维奈克拉)用于未经治疗的MCL患者疗效和安全性的II期研究。该研究提示,BOV方案对于初治MCL患者的CR率较高,通过调整维奈克拉的剂量,可以避免肿瘤溶解综合征(TLS)的发生。
2021年NCCN指南推荐奥妥珠单抗用于复发难治边缘区淋巴瘤(MZL)的治疗。因此,奥妥珠单抗是惰性淋巴瘤的研究热点,有望成为惰性淋巴瘤治疗中新的基石药物。
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