2022年12月21日，安斯泰来和Seagen宣布Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）联合帕博利珠单抗（商品名：Keytruda，通用名：pembrolizumab）一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的不可切除局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的补充生物制剂许可申请（sBLA）获美国食品药品监督管理局（FDA）优先审评。

　　此前，2019年12月19日，美FDA批准抗体药物偶联物（ADC）Padcev用于治疗既往已接受一种PD-1/L1抑制剂治疗、并且在新辅助/辅助治疗或在局部晚期或转移性疾病治疗中已接受了一种含铂化疗方案的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC，最常见的膀胱癌类型）患者。

　　Padcev是一种首创的抗体药物偶联物（ADC），靶向在尿路上皮癌中高度表达的一种细胞表面蛋白。该药由靶向连接蛋白-4(Nectin-4)的人IgG1单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE(monomethyl auristatin E，单甲基奥瑞他汀E，一种微管破坏剂)偶联而成。

　　Nectin-4是一种Nectin和Nectin样家族的细胞粘附分子，在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高，成年后下降，在健康组织中的分布有限。其在多种肿瘤细胞中高表达，比如尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌、胃癌和头颈癌等，主要通过激活PI3K/Akt途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。因此，以Nectin-4为治疗靶点可能成为治疗Nectin-4高表达癌症的有效策略。

　　该sBLA是基于Ib/II期EV-103研究队列A和队列K的积极结果。队列A（n=125）是一项扩展研究，结果显示，Padcev组患者的客观缓解率（ORR）为44%（95%CI：35.1-53.2），完全缓解率（CR）为12%，中位缓解持续时间（DOR）为7.6个月（范围：0.95-11.3+）。

　　队列K（n=149）旨在评估Padcev单药或联合帕博利珠单抗一线治疗顺铂不耐受局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗效。结果显示，Padcev联合帕博利珠单抗组的客观缓解率为64.5%（95%，置信区间：52.7-75.1）。但是缓解持续时间尚未达到。47%接受PADCEV治疗的患者发生严重不良反应。最常见的不良反应包括：尿路感染（7%）、急性肾损伤（7%）和肺炎（5%）。3%的患者发生致命不良反应，包括多器官功能障碍（1.0%）、肝功能障碍（0.3%）、感染性休克（0.3%）、高血糖（0.3%）、肺炎（0.3%）和盆腔脓肿（0.3%）。17%的患者发生了导致停药的不良反应。最常见的不良反应（≥2%）包括多发性神经炎（5%）和皮疹（4%）。61%的患者发生了导致剂量中断的不良反应。最常见的不良反应（≥4%）包括多发性神经炎（23%）、皮疹（11%）和疲劳（9%）。34%的患者发生了导致剂量减少的不良反应。最常见的不良反应（≥2%）包括多发性神经炎（10%）、皮疹（8%）、食欲下降（3%）和疲劳（3%）。

　　试验结果显示，Padcev联合帕博利珠单抗一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌具有良好的临床意义，并且安全性可控。2020年2月，基于EV-103研究剂量递增队列和扩展队列A试验结果，Padcev联合帕博利珠单抗一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的适应症获得了FDA突破性疗法认定。

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