BREAKWATER是全球多中心、开放标签、随机、并设计有安全性导入期（Safety Lead-In，SLI）的Ⅲ期研究，在经组织、血液检测确定的BRAFV600E突变mCRC、既往接受过最多一种治疗的患者中进行。

　　SLI阶段纳入的患者进入两个平行队列：康奈非尼+西妥昔单抗（EC）+mFOLFOX6和EC+FOLFIRI，2020年12月21日开始入组。治疗方案：康奈非尼300mg qd、西妥昔单抗500mg/m2 q2w 、mFOLFOX6或FOLFIRI q2w；28天为一个治疗周期。主要研究终点为剂量限制性毒性（DLT）的发生率；次要研究终点为EC+mFOLFOX6/FOLFIRI方案的总体安全性和耐受性、康奈非尼与伊立替康/奥沙利铂药物间的相互作用。SLI阶段的研究目的是评估BREAKWATER SLI阶段在安全性和药代动力学（PK）的数据，识别化疗对于EC的作用以应用在BREAKWATER研究Ⅲ期阶段。

　　SLI阶段纳入57例患者，在数据截止日期（2021年9月13日），45例（79%）患者正在接受治疗，其中EC+mFOLFOX6队列20例（74%），EC+FOLFIRI队列25例（83%）。康奈非尼治疗的中位持续时间在EC+mFOLFOX6队列为14（0-27）周，在EC+FOLFIRI队列为15（0-31）周。

　　研究期间未观察到新的安全信号。EC+FOLFIRI队列中1例患者发生持续7天以上4级中性粒细胞减少的剂量限制性毒性（DLT），此外没有其他DLTs报道；EC+FOLFIRI队列中1例患者死于肠梗阻。

　　患者纳入药物间相互作用分析的条件：在C1D15（第1周期第15天）达到稳态的康奈非尼水平；在C1D1或C1D15中康奈非尼、奥沙利铂或伊立替康的剂量没有减少；在C1D1和C1D15有相匹配的估计暴露参数（Cmax，AUCinf或AUClast）

　　1. 在EC+mFOLFOX6队列，测量血浆和血浆超滤液中铂浓度的血液样本分别于C1D1和C1D15开始奥沙利铂输注后的0（剂量前）、1、2、3、4、6、8和48小时采集。结果显示，与单次给药康奈非尼的数值相比，稳态的康奈非尼对奥沙利铂暴露没有显著改变。

　　2. 在EC+FOLFIRI队列，测量伊立替康及其代谢物SN-38血浆浓度的血液样本分别于C1D1和C1D15开始伊立替康输注后的0（给药前）、0.75、1.5、2.5、3.5、5.5、7.5和48小时采集。数据显示，伊立替康及其活性代谢物SN-38的AUCinf在有稳态康奈非尼时相比无稳态康奈非尼时分别显著降低了24%和38%；Cmax的变化不显著。

　　基于BREAKWATER研究SLI的整体数据，Ⅲ期阶段将比较康奈非尼+西妥昔单抗± mFOLFOX6对比mFOLFOX6/FOLFOXIRI/CAPOX±贝伐珠单抗在初治BRAFV600E突变mCRC患者的临床疗效。

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