曲美替尼/迈吉宁(TRAMETINIB)是一种激酶抑制剂适用作为单药和与dabrafenib联用为通过一种FDA-批准的检验检出有BRAF V600E和V600K突变的不可切除的或转移黑色素瘤患者的治疗。联合的使用是根据持久反应率的显示。尚未证实对MEKINIST与dabrafenib联用疾病相关的症状和总体生存的改善。达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗。由于BRAF V600与其它靶点不同，必须采取双通路、上下游共同阻断的策略进行治疗。个人相信，该适应证的获批对于提高肺癌少见靶点，尤其是具备BRAF V600突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗效果，将带来显著的提高。

　　针对BRAF V600，今年NMPA批准了达拉非尼联合曲美替尼双靶点的治疗药物，而BRAF驱动基因是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的关键分子，BRAF突变可导致MAPK下游细胞信号转导通路的持续激活，促使肿瘤的生长、增殖，进而导致肿瘤快速进展。现有研究显示，在NSCLC之中，BRAF的突变频率相对较低，仅有1.5%～3.5%。在BRAF突变之中，V600E突变约占据半数。BRAF V600E突变主要发生于吸烟的患者之中，而EGFR突变、ALK重排等，主要发生于非吸烟人群。此外，BRAF V600E突变或BRAF突变往往合并有EGFR突变、MET14外显子跳跃突变、RET重排、ALK重排以及ROS1融合、重排等，因此，对于BRAF V600E突变的患者，需要进行大Panel的深度测序才能发现这些合并突变。

　　在临床上，BRAF V600突变和不良预后密切相关，具备该突变的早期肺癌患者更容易出现转移，而晚期患者的生存期更短。传统的化疗、免疫治疗对于BRAF V600的疗效有限，而免疫检查点抑制剂的治疗仅能给BRAF V600突变的患者带来2.5～5.3个月的无进展生存期（PFS）。靶向治疗的出现，给此类患者带来了希望，达拉非尼是一种选择性的BRAF激酶抑制剂，而曲美替尼是一种可逆的高选择性MEK1、MEK2的激酶活性变构抑制体，因此，达拉非尼与曲美替尼创新型的“完美联合”，可以从上下游同时阻断BRAF和MEK，进而对于MAPK上下通路形成全面的抑制，使得此类患者的疗效达到最高，病灶可以得到快速而显著的缓解。

　　在达拉非尼联合曲美替尼的全球注册临床研究BRF113928中，一线客观缓解率（ORR）达64%，中位PFS达14.6个月，中位OS超过两年，达24.6个月，同时，我国的注册临床研究也即将在8月召开的2022世界肺癌大会（WCLC）上公布国人自己的临床研究数据，在刚刚发布的摘要中，可以看到中国研究数据高于国际数据，ORR高达75%。鉴于达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600突变NSCLC患者治疗中的有利数据，今年3月NMPA批准了达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600突变晚期NSCLC的治疗，并且不分治疗线数，一、二线均可。首次将达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600突变晚期NSCLC唯一治疗推荐，将其作为BRAF V600突变阳性NSCLC的标准治疗方案。期待达拉非尼联合曲美替尼能够尽快进入医保，进一步提高该治疗方案可及性，使得更多患者受益。

　　当然，达拉非尼联合曲美替尼的上市仅是开始，未来在BRAF V600突变晚期NSCLC的治疗过程中，还有诸多问题值得进一步探索，例如：由于MAPK信号通路异常与肿瘤耐药具备相关性，因此，是否可以在双靶的基础上联合抗血管、联合化疗进行重症或是脑转移患者的治疗。希望大家未来能够组成多学科团队，进行多中心临床研究，进而获得属于我们中国患者的数据，丰富临床实践，满足更多未能满足的临床需求。

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