MET基因第14号外显子剪接位点突变导致的转录缺失发生在3%～4%的NSCLC患者中，属于NSCLC患者常见的驱动基因之一。既往研究中，携带MET 14外显子跳跃突变患者经目前可及的MET抑制剂治疗预后不佳。近期，《新英格兰医学》（NEJM）杂志报道了一种高选择性的MET抑制剂——特泊替尼在MET 14外显子跳跃突变患者中的有效性及安全性。
 

　　MET促癌基因编码酪氨酸受体激酶（RTK），并与其配体HGF（肝细胞生长因子）结合，介导下游信号RAS-RAF及PI3K的激活。MET信号通路异常可通过增加细胞增殖、生存、侵袭及转移来驱动肿瘤生长。由MET剪接位点改变，包括点突变、插入或缺失以及大规模的全外显子缺失引发的MET 14外显子转录缺失，导致了MET调控异常。这些改变在空间上扰乱MET 14外显子侧翼的剪接受体或供体。MET 14外显子跳跃突变发生在MET近膜域，由于该区域包含CBL（一种E3泛素酶）与Y1003结合位点，该位点缺失可导致MET泛素化受损，降低MET降解，增强MET信号。
 

　　MET 14外显子跳跃突变作为原发性癌基因驱动事件，发生在3%～4%的NSCLC患者中，可通过组织及液体活检检测到，这些肿瘤通常不包含其他已知的驱动突变。与携带其他已知驱动基因的NSCLC（如ALK、EGFR及ROS1）不同，MET 14外显子跳跃突变常发生70岁及以上患者中。
 

　　很多酪氨酸激酶抑制剂可与ATP竞争，从而阻断其靶基因的磷酸化。一些靶向MET的ATP竞争性小分子酪氨酸激酶抑制剂在携带MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中正处于评估阶段。这些药物包括非选择性1a型抑制剂如克唑替尼，以及选择性1b型抑制剂如特泊替尼、Savolitinib及Capmatinib。特泊替尼是一种高度选择性的MET抑制剂（每日一次口服），已经在MET驱动的肿瘤患者中显示出一定的临床活性。本研究为一项多个队列、开放性的Ⅱ期临床研究——VISION研究，评估了特泊替尼在MET突变晚期NSCLC患者中的有效性及不良反应，本文报道了携带MET 14外显子跳跃突变患者的结果。
 

　　VISION研究在11个国家超过130家中心中开展，研究分为3个队列：队列A为携带MET 14外显子跳跃突变的患者，队列B为携带MET扩增（但无MET 14外显子跳跃突变），队列C为目前正在招募携带MET 14外显子跳跃突变患者，用以验证队列A的结果。该研究旨在评估特泊替尼 500mg每日一次口服剂量的抗肿瘤活性及不良反应，持续用药直至疾病进展、患者同意退出试验或因不良反应导致的试验终止。队列A目前已完成患者招募，本文报道了该队列的结果。
 

　　该队列纳入了≥18岁的患者，经组织学或细胞学确认为局晚期/转移性NSCLC，且携带MET 14外显子跳跃突变。所有患者均存在经RECIST v1.1标准评估的可评估病灶，ECOG PS评分为0～1。此外，所有患者经Guardant 360（包含73个基因）血浆cfDNA或经Oncomine Focus进行肿瘤新鲜/石蜡组织RNA评估检测的EGFR突变及ALK重排野生型、MET 14外显子跳跃突变阳性。该研究允许纳入症状稳定的脑转移患者。研究终点为经独立评审委员会评估的客观缓解（根据RECIST v1.1标准），次要研究终点为研究者评估的客观缓解、持续缓解时间（DOR）、无进展生存（PFS）及总生存（OS）。基线时、治疗6周、12周及结束时的血液样本cfDNA分别用于生物标记物探索性分析。经特泊替尼治疗后cfDNA水平检测的MET 14外显子跳跃突变的完全消失定义为完全缓解，消失比例＞75%但＜100%定义为深度缓解。
 

　　该研究从6708例患者中筛选出169例携带14外显子跳跃突变的患者用于后续分析。这些患者中152例接受了特泊替尼治疗，99例患者随访至少9个月。66例患者经液体活检、60例经组织活检、27例患者同时接受了组织及液体活检（联合活检组），三组患者基线特征类似。所有患者中位年龄为74岁，46%的患者存在吸烟史，97%的患者基线有转移性病灶，3例患者经组织学分析为肉瘤样特征。99例患者中，56例为经治患者（26例患者接受过免疫治疗）。特泊替尼治疗持续时间为6.9个月，进行疗效及安全性评估人群的中位随访时间分别为17.4个月和11.8个月。
 

　　99例进行疗效评估的患者，经独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）为46% (95% CI 36-57)，均为客观缓解（无完全缓解病例）。该缓解率与两个活检组一致：液体活检组为48%（95% CI 36-61），组织活检组为50%(95% CI 37-63)；且无论患者基线特征及既往接受过几线的治疗，响应率均类似。研究者评估的ORR为56%（95% CI 45-66），其中2例患者为完全缓解，53例患者为客观缓解。液体活检组和组织活检组的缓解率分别为56%（95% CI 43-68）和62%（95% CI 48-74）。89%经独立评审委员会及88%经研究者评估的肿瘤出现缩小。这些肿瘤一般在特泊替尼开始治疗6周后出现迅速响应。
 

　　独立评审委员会评估的联合活检组DOR为11.1个月（95% CI 7.2-NE），液体活检组为9.9个月（95% CI 7.2-NE），组织活检组为15.7个月（95% CI 9.7-NE）。mPFS联合活检组为8.5个月（95% CI 6.7-11.0），液体活检组为8.5个月（95% CI 5.1-11.0），组织活检组为11.0个月（95% CI 5.7-17.1）。研究者评估的DOR及mPFS均与独立评审委员会评估结果类似。至数据截止时，77例患者中27例（35%）终止特泊替尼治疗而接受后续治疗。mOS尚未成熟，为17.1个月（95% CI 12.0-26.8）。11例脑转移患者经独立评审委员会评估的ORR为55%（95% CI 23-83），中位DOR为9.5个月，mPFS为10.9个月（95% CI 8.0-NE）。
 

　　152例进行安全性评估的患者，98%在治疗期间出现了任何级别的不良反应。经研究者评估的与药物相关的不良反应发生率为89%，其中3级及以上不良反应发生率为28%（25%为3级，2%为4级）最常见的3级及以上不良反应为外周性水肿（7%）。淀粉酶和脂肪酶水平升高较为常见，但均为轻至中度。最常见任何级别的不良反应出现于特泊替尼治疗开始后3～11周，3级及以上不良反应一般出现于治疗后10～27周。特泊替尼治疗相关的严重不良事件发生率为15%。分别有33%和11%的患者出现治疗相关不良事件而导致的剂量减低和终止治疗（包括周围性水肿、胸腔积液及呼吸困难）。21例患者在接受特泊替尼治疗期间发生死亡，其中1例79岁患者发生间质性肺病继发的呼吸衰竭与困难而导致死亡，被评估可能与药物相关。

扫描上面二维码在移动端打开阅读