异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是目前治疗恶性血液病有效的治疗方法，当干细胞移植细胞攻击患者组织的健康细胞时就会发慢性移植物抗宿主病(cGVHD)，这是移植后的主要并发症，发生率可达30％-70％。cGVHD的症状可出现在皮肤、眼睛、嘴、肠、肝脏及肺部。由于cGVHD的发病机制复杂，目前的治疗方法主要是糖皮质激素，但治疗反应较差。2022年8月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准依鲁替尼（Imbruvica,Pharmacyclics LLC）用于1岁以上患有慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的儿童患者，该患者在接受1线或多线系统治疗失败后。
 

　　对依鲁替尼来说，针对该适应证并非第一次获批，在2017年8月2日，FDA已批准依鲁替尼用于治疗对一种或更多种疗法失败的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）成年患者。依鲁替尼是FDA批准的首个用于cGVHD治疗的药物。
 

　　此次获批的适应证主要针对的是儿童患者，第25周的总体反应率为60%，药物制剂包括胶囊、片剂和口服混悬剂。
 

　　本次FDA对依鲁替尼的适应证批准是基于在iMAGINE(NCT03790332)中进行的疗效评估。这是一项针对1岁至22岁以下患有中度或重度cGVHD的儿科和年轻成人患者的开放标签、多中心、单臂依鲁替尼试验。共计47名在1线或多线全身治疗失败后需要额外治疗的患者纳入试验中。
 

　　患者年龄范围是1-19岁，中位年龄为13岁。对于12岁及以上患有cGVHD的患者，IMBRUVICA的推荐口服剂量是420mg/d；而对于患有cGVHD的1岁以上，12岁以下的患者口服剂量是240mg/d（最高剂量为420mg)，直到cGVHD进展、潜在恶性肿瘤复发或不可接受的毒性。
 

　　主要疗效结果衡量指标是第25周的总体反应率(ORR)。第25周的ORR为60%(95%CI:44,74)。中位缓解持续时间为5.3个月（95%CI：2.8,8.8）。从第一次反应到死亡或cGVHD新全身治疗的中位时间为14.8个月（95%CI：4.6，无法评估）。
 

　　在儿童患者中，依鲁替尼的安全性与此前表现一致，试验中最常见（≥20%）的不良反应和实验室异常主要是贫血、肌肉和骨骼疼痛、发热、腹泻、肺炎、腹痛、口腔炎、血小板减少和头痛。依鲁替尼是一种布鲁顿型酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，由美国Pharmacyclics(艾伯维的子公司)和美国强生共同研发。
 

　　依鲁替尼属于小分子BTK抑制药，与BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，从而抑制BTK酶的活性。研究显示，依鲁替尼具有抑制恶性B细胞增殖和体内的存活以及体外细胞迁移和底物的黏附作用。依鲁替尼最初获FDA批准的适应证为曾接受至少1次既往治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)，后又获FDA先后批准多个适应证。
 

　　BTK属于TEc酪氨酸激酶家族，是B细胞受体(BcR)信号通路中的关键激酶，在B细胞增殖、分化和发育中发挥重要的作用。因此，BTK在BcR信号传导中的作用使得BTK抑制剂成为一系列恶性肿瘤可能的治疗模式。
 

　　依鲁替尼具备高度特异性及选择性，可以靶向抑制BTK，且具有不可逆性，主要用于B细胞相关的恶性肿瘤。BTK是一种脂质蛋白，主要在造血干细胞中表达。依鲁替尼作为BTK不可逆的选择性小分子抑制剂，能够穿过血脑屏障，抑制BTK活性发挥药理作用主。

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