急性髓系白血病（AML）是最常见的急性白血病。AML始于骨髓，但很快进入血液。与正常血细胞发育不同，AML患者骨髓中异常白细胞的快速积聚可能会干扰正常血细胞的生成，导致健康白细胞、红细胞和血小板减少。恩西地平是一种IDH2（异柠檬酸脱氢酶）抑制剂，也是第一个上市的致癌代谢物合成抑制剂，它有别于癌症治疗中的化疗、免疫疗法，属于代谢疗法，即通过降低致癌代谢产物，阻断促进细胞生长的几种酶，从而起到间接抑制肿瘤生长的作用。
 

临床前实验中，恩西地平和阿扎胞苷（ENA+AZA）协同增强细胞分化，小分子Bcl2抑制剂维奈托克（VEN）对IDH2突变的急性髓系白血病（IDH2mutAML）十分有效。一项单中心II期临床试验招募了26例IDH2mut AML患者（7例年龄≥60岁且不适合强化化疗的初诊（ND）AML；19例年龄>18岁由既往血液肿瘤引起的经治/未治继发性AML和/或复发/难治性（R/R）AML）。
 

所有患者均接受每日AZA（IV或SQ 75 mg/m2 x 7天）和ENA 100 mg连续口服给药。由于IDH2mut常与激活FLT3mut同时发生，而VEN联合AZA治疗已被证明对IDH2mut AML患者特别有效，故允许同时使用已获批的FLT3i和Bcl2i。
 

主要终点为前四个治疗周期内的复合CR率（CRc，定义为完全缓解（CR）+完全缓解伴不完全血液学恢复（CRi）），次要终点包括总体生存期（OS）、无事件生存期（EFS）、反应持续时间（DoR）和毒性。7例ND IDH2mut AML患者中，CRc（CR/CRi）率为100%（n=7），CR率为72%（n=5）。所有7例患者（100%）均达到流式细胞术MRD阴性（MRDneg FCM）。4例患者同时接受了维奈托克（ENA+AZA+VEN）治疗，1例具有FLT3-ITD患者同时接受了吉瑞替尼治疗，1例患者（14%）在MRDneg FCM缓解期间接受了HSCT。在应答者中，整个队列和接受ENA+AZA+VEN三联治疗的4例患者均未达到中位缓解持续时间，接受ENA+AZA+吉瑞替尼三联治疗的1例患者中位缓解持续时间为7.5个月。在中位随访13.1个月时，中位OS和EFS尚未达到，1年OS和EFS率分别为83%和56%。
 

在19例R/R IDH2mut AML患者中，18例可评估缓解，其中CRc率为61%（n=11），CR率为28%（n=5）。在应答者中，MRDneg FCM率为22%（n=2/9）。1例接受ENA+AZA+米哚妥林三联治疗的患者为HSCT后复发FLT3-ITD阳性AML，治疗无响应。接受恩西地平+AZA+VEN三联治疗的R/R AML患者共7例，CRc率为86%（n=6/7），CR率为71%（n=5/7），中位随访时间为11.2个月时，未达到中位OS，6个月OS为70%。在R/R IDH2mut AML患者中，首次复发时接受治疗的患者的CRc率（75%，n=6/8）和OS（未达到）明显优于2次及以上复发治疗患者的CRc率（50%，n=5/10）和OS（5.2个月）。尽管样本量较小，但接受ENA+AZA+VEN治疗的R/R AML患者表现出优于ENA+AZA治疗患者的OS的趋势。
 

整个队列中最常见的共突变涉及SRSF2（38%）、DNMT3A（31%）和RUNX1（23%），其次是NPM1、ASXL1、TET2（各20%）。KRAS/NRAS（24%）和TP53（8%）突变仅见于R/R组。ND AML患者的突变数量少于R/R组，应答者和非应答者之间无差异。导致ENA治疗耐药的分子亚组（KRAS/NRAS（86%）、SRSF2（57%）、ASXL1（57%）、DNMT3A、RUNX1和BCOR（各14%））在无应答者中富集。无KRAS/NRAS和TP53突变患者的CRc率为64%。相反，KRAS/NRAS和/或TP53突变患者的CRc率仅为40%。总之，对于IDH2mut ND AML老年患者以及R/R AML患者，ENA+AZA是一种耐受性良好且有效的治疗方法。在ENA+AZA基础上加用VEN似乎可改善R/R IDH2mut AML的结局。

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