BLU-945是一种Blueprint公司研发的高效、选择性的第四代EGFR-TKI，能够靶向携带EGFR T790M和C797S突变的癌细胞。在2021年的ESMO大会上，BLU-945针对这种三重突变的第四代EGFR抑制剂初露锋芒，且在多个临床前模型中表现出强大的抗肿瘤活性。研究者报道了使用BLU-945治疗携带三联突变的小鼠模型，证实了BLU-945的治疗效果以及较好的安全性。相比其他在研的第四代EGFR-TKI，BLU-945是目前进度最快的四代EGFR-TKI之一。其克服耐药的临床前数据显示出高效的抗肿瘤活性。
 

        此前的研究表明，BLU-945可有效抑制携带激活的 L858R 或外显子 19 缺失突变以及获得性 T790M 和 C797S 突变的三重突变 EGFR。它可用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，当然也可作为EGFR患者的二线治疗T790M突变的病人。在2022年AACR大会上，BLU-945的SYMPHONY研究结果再次带来惊喜，显示在奥希替尼耐药的人群中也显示出振奋人心的疗效。
 

        截至2022年3月9日，33名EGFR突变NSCLC患者接受了五种不同剂量的BLU-945治疗（范围：25-400 mg QD）。值得一提的是，大多数患者（79%）之前接受过至少三线系统治疗，高达97%的患者都接受了奥希替尼治疗，这使得在临床上没有更好的靶向治疗选择的晚期患者中，BLU-945的疗效显得更为重要。
 

       结果显示：

       1、BLU-945在所有测试剂量下通常都具有良好的耐受性，安全性良好。
 

       2、在经过大量预处理的患者中，较高剂量的BLU-945表现出更强的抗肿瘤活性，肿瘤明显缩小。在接受200-400 mg QD治疗的患者中观察到肿瘤缩小。有1位接受400 mg QD治疗的患者携带外显子19缺失、T790M和C797S突变，之前接受了铂类化疗、厄洛替尼和奥希替尼治疗后耐药，接受BLU-945后响应良好，未经证实地出现了部分缩小的肿瘤反应。
 

       3、SYMPHONY试验是首批通过实时下一代测序分析血浆中ctDNA（肿瘤循环DNA）来评估肿瘤生物学和早期药物活性的肿瘤学研究之一。ctDNA检测结果可提供患者体内肿瘤的全景数据，在肿瘤筛查、预后以及治疗方面都发挥着重要作用。所有患者在基线及每个治疗周期进行ctDNA检测。BLU-945治疗后14天ctDNA检测结果显示，83%（10/12） 的患者外周血样中T790M突变丰度下降；81%（9/11）的患者C797S突变丰度下降，这表明肿瘤突变T790M和C797S含量明显降低。所有接受400 mg QD的患者，T790M和C797S ctDNA均有下降，包括3例达到清除的标准（已检测不到）。

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