甲氨蝶呤MTX Methotrexate

甲氨蝶呤，为抗叶酸类抗肿瘤药。该品为橙黄色结晶性粉末。主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。
2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，甲氨蝶呤在3类致癌物(对人体致癌性尚未归类的物质或混合物 )清单中。

甲氨蝶呤（Methotrexate） 说明书
药物：	甲氨蝶呤 氨甲蝶呤;氨甲基叶酸
规格：	2ml：50mg
性状：	注射剂、片剂
适应证：	主要适用于急性白血病、乳腺癌、绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎、头颈部肿瘤、骨肿瘤、白血病脑膜脊髓浸润、肺癌、生殖系统肿瘤、肝癌、顽固性普通牛皮癣、系统性红斑狼疮、皮肌炎等自身免疫病。 本品为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞DNA的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。本药选择性地作用于S期。 在用甲氨蝶呤后，加用甲酰四氢叶酸钙，可直接向细胞提供四氢叶酸辅酶，避开甲氨蝶呤的抑制作用，以减轻其细胞毒的毒性作用。 临床用于急性白血病，尤其是急性淋巴细胞性白血病，绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎等效果较好。对头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌及盆腔肿瘤均有一定疗效。
临床应用：	（1）全身用药治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、各类急性白血病、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、消化道癌、宫颈癌及恶性淋巴瘤等。 （2）动脉插管灌注对头颈部癌和肝癌有较好疗效。 （3）大剂量甲氨蝶呤辅以甲酰四氢叶酸钙救援（HDMTX-CFR疗法），作为骨肉瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、乳腺癌、卵巢癌。小细胞肺癌等术后辅助化疗或晚期病变全身治疗有一定疗效。 （4）甲氨蝶呤于1988年开始用于治疗类风湿关节炎（RA）。 [4-5]  而甲氨蝶呤与阿达木单抗等生物制剂联合用药，可以更有效地缓解RA患者的疾病症状，减缓关节损伤的进展（X线显示），并且可以改善身体功能。与传统药物相比，阿达木单抗等生物制剂的疗效强且持久，且耐受性良好。 [6]  （5）还可在异位妊娠局部胎囊注射缓解出血。
不良反应：	1.甲氨蝶呤的主要毒性反应发生在正常和增殖迅速的组织，特别是骨髓和胃肠道。口腔粘膜溃疡通常是毒性反应的最早期症状。最常见的不良反应包括溃疡性口腔炎、白细胞减少、恶心和腹部不适。其它有不适、过度疲劳、寒战发热、头痛、头晕、困倦、耳鸣、视力模糊、眼睛不适和对感染抵抗力下降。一般而言，不良反应的发生率和严重性与用药的剂量和频率有关。不同系统的不良反应报道如下：|(1)皮肤和超敏反应：皮炎、红斑疹、瘙痒、荨麻疹、光过敏、色素减退/色素沉着、脱发、脉管炎、瘀点、瘀斑、毛细血管扩张、痤疮、毛囊炎、疖病和指甲改变。每次给药后银屑病病灶可能会出现持续1至2天的发烫和红斑。同时接受紫外线照射会使银屑病所致的皮损加重恶化。有报道银屑病患者出现皮肤溃疡，并且有少数类过敏反应的报道。放射性皮炎和晒斑可能会重新出现。|(2)曾报道甲氨蝶呤用药后几天内儿童和成年患者发生严重的、偶尔致死的皮肤反应，包括中毒性表皮坏死溶解、斯-约二氏综合征(Steven-JohnsonSyndrome)、剥脱性皮炎、皮肤溃疡/坏死和多形性红斑。肿瘤和非肿瘤患者在接受单剂量或多剂量甲氨蝶呤治疗后上述毒性反应显著。|(3)血液和淋巴系统：骨髓抑制、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、血清白蛋白下降、贫血（包括再生障碍性贫血）、嗜酸性粒细胞增多、全血细胞减少、粒细胞缺乏、低丙种球蛋白血症、淋巴结病和增生异常。可能会出现下列临床表现如发热、感染、不同部位的出血和败血病。也有报道发生巨幼红细胞性贫血，主要发生在长期接受甲氨蝶呤治疗的老年患者。连续甲氨蝶呤治疗时应允许补充叶酸以减轻贫血。|(4)胃肠道：粘膜炎（牙龈炎、咽炎、口腔炎、舌炎），食欲减退，恶心，呕吐，腹泻，腹部不适，呕血，黑便，胃肠道溃疡与出血，肠穿孔，肠炎，急性和慢性肝细胞毒性导致的急性肝萎缩、坏死、脂肪变性、急性肝炎、门静脉周围纤维化、肝硬化、胰腺炎、肝酶升高、血清白蛋白下降和肝功能衰竭。甲氨蝶呤对肠粘膜的损伤极少会导致吸收不良或中毒性巨结肠。常有肝功能检查结果改变（转氨酶和LDH水平升高）的报道，但是一般停药后一个月内恢复。|(5)泌尿生殖系统：肾功能衰竭、排尿困难、氮质血症、膀胱炎、血尿、卵子产生或精子发生缺陷、暂时性少精液症、泌尿生殖器或月经异常、不育症、流产、胎儿缺陷、死胎、严重的肾病、阴道炎、阴道溢液。|(6)心血管系统：心包炎、脉管炎、心包积液、低血压和血栓事件（包括动脉血栓形成、脑血栓形成、深静脉血栓形成、视网膜静脉血栓形成、血栓性静脉炎和肺动脉栓塞）。|(7)神经系统：报道有头痛、困倦、视力模糊、嗜睡、运动功能障碍、颅神经麻痹、白质脑病、脑病及昏迷。鞘内注射后可能会出现失语症、轻偏瘫、局部麻痹、惊厥及格林一巴利综合征和脑脊液压力增加。低剂量用药后，偶有患者出现暂时的精细认知障碍、情绪改变或罕见颅骨感觉障碍的报道。有报道接受鞘内注射甲氨蝶呤同时头颅照射的患儿出现认知缺损。有报道接受颅脊椎照射的患者静脉内输注大剂量甲氨蝶呤后出现白质脑病。|2.在鞘内注射或大剂量使用甲氨蝶呤后，可能发生的中枢神经系统毒性分类如下：|(1)化学性蛛网膜炎，表现为头痛、背痛、项强直和发热；|(2)一般为暂时性的局部麻痹，表现为截瘫和CSF压力增高累及一个或多个脊神经根；|(3）治疗后数月至数年可出现一种迟发综合症，其特征为坏死性白质脑病，表现为意识模糊、木僵、易激惹、嗜睡、共济失调、痴呆、偶尔和罕见的剧烈惊厥和死亡。上述反应均与剂量相关，而且当鞘内注射甲氨蝶呤剂量超过50mg并联合头颅照射及全身甲氨蝶呤治疗时容易发生。|(4)肺部：有报道出现间质性肺炎导致的死亡、间质纤维化和可逆性肺部嗜酸细胞浸润症，偶尔有慢性间质性阻塞性肺疾病和肺泡炎发生。甲氨蝶呤引起的肺部毒性通常表现为：发热、咳嗽（特别为无痰干咳）、呼吸困难、胸痛、低氧血症和/或肺部浸润的放射学依据（通常为弥漫性和/或蜂窝状）。|(5)眼部：结膜炎、不明原因的严重视力改变，包括短暂失明。|(6)致癌性：在人类有报道细胞毒药物与第二肿瘤发生风险的增加有关。有文献报道接受甲氨蝶呤治疗的患者可患淋巴瘤包括可逆性淋巴瘤和肿瘤溶解综合症。有证据表明使用甲氨蝶呤后出现动物体细胞和人类骨髓细胞染色体破坏。|(7)感染：曾有报道因肿瘤和非肿瘤疾病而接受甲氨蝶呤治疗的患者出现致死性的机会性感染。卡氏肺囊虫性肺炎是最常见的一种感染。其它报道的感染包括肺炎、败血症、诺卡氏菌病、组织胞浆菌病、隐球菌病、带状疱疹、单纯疱疹病毒性肝炎、弥散性单纯疱疹、致死性败血症和巨细胞病毒包括巨细胞病毒性肺炎。|(8)其它：其它曾报道与使用甲氨蝶呤相关的或由甲氨蝶呤引起的反应有代谢改变、糖尿病加重、骨质疏松（包括股骨头无菌性坏死）、组织细胞异常改变、关节痛/肌痛、蛋白尿、结节病、应力性骨折、性欲减弱、阳痿甚至猝死。
参考用法用量：	1.推荐剂量:推荐服用索拉非尼为每次0.4 g（2x0.2g），每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。 |2.服用方法:口服，以一杯温水吞服。
用药禁忌：	有以下情况时禁用甲氨蝶呤 |1.患银屑病的孕妇； |2.哺乳期妇女； |3.有严重肝功能不全的银屑病患者； |4.有严重肾功能不全的患者； |5.有酒精中毒或酒精性肝病的银屑病患者； |6.有明显的或实验室检查证实的免疫缺陷患者； |7.有骨髓抑制或已存在血恶液质的银屑病患者，如骨髓发育不全、白细胞减少、血小板减少或贫血； |8.存在严重感染的银屑病患者； |9.已知对甲氨蝶呤或任何辅料过敏的患者； |10.有消化性溃疡病或溃疡性结肠炎的银屑病患者； |11.接受中枢神经系统放疗的患
注意事项：	在下述情况下需慎用|1.甲氨蝶呤只能由有抗代谢药物化疗经验的医生使用，如果是非肿瘤的情况则必须由专科医生使用。因为有致命或严重的毒性反应的可能，医生必须充分告知患者存在的风险，并且应该在其监督下用药。应由适当的设施来处理可能发生的并发症。|2.在大剂量使用或药物排泄减弱（肾功能损害，胸腔积液，腹水）的情况下，必须严密监测药物毒性反应。曾有过关于使用甲氨蝶呤治疗恶性肿瘤和银屑病后导致死亡的报道。|3.在治疗银屑病时甲氨蝶呤仅限用于对其它治疗方式疗效不明显的严重、顽固和致残性病例，并且只能在组织活检和/或适当会诊明确诊断后使用。|4.甲氨蝶呤可以引起显著的骨髓抑制、贫血、再生障碍性贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少和出血。甲氨蝶呤可能具有肝脏毒性，特别是在大剂量或长时间治疗的情况下。曾报道有肝萎缩、肝坏死、肝硬化、脂肪变性和门静脉纤维化。由于这些反应可以在没有胃肠道或血液学毒性的预兆下发生，所以必须在治疗开始前评估肝功能，并且在治疗的过程中定期监测。在已有肝细胞损害或肝功能受损的情况下要特别注意。必须避免同时使用其它有潜在肝脏毒性的药物（包括酒精）。肾功能损害是常见的禁忌症。|5.当体质虚弱和儿童患者使用甲氨蝶呤时要格外谨慎。由于老年患者的肝功能和肾功能都减弱而且体内叶酸也减少，需要给予相对的低剂量，而且此类患者用药时需严密监测。|6.在银屑病患者中，急性肝炎和慢性肝细胞毒性的发生似乎不仅与药物的累积剂量有关，也与下述情况的同时存在有关，如酒精中毒、肥胖症、糖尿病、老年以及摄入含砷剂的化合物。慢性毒性是潜在致死的，通常在长期使用（一般为2年或更长）和总累积剂量至少为1.5g时发生。|7.存在骨髓发育不良、白细胞减少、血小板减少或贫血的恶性肿瘤患者，药物使用需谨慎。|8.放射治疗与甲氨蝶呤治疗同时进行会增加软组织坏死和骨坏死的风险。|9.大剂量治疗|大剂量甲氨蝶呤结合亚叶酸解救用于特定的肿瘤性疾病的实验性治疗。上述操作程序尚在研究中并且是危险的。在没有必要的专业技术和资源组合的设施下不能尝试使用大剂量甲氨蝶呤。有必要查阅最新发表的文献。大剂量甲氨蝶呤不能应用于有肾功能不全或有第三间隙积液，如腹水或大量胸腔积液的患者。因为药物快速排泄对限制毒性是很重要的。为了能发现即将出现的毒性作用，必须仔细监测肾功能和甲氨蝶呤血清浓度。使用大剂量甲氨蝶呤治疗时必须给予亚叶酸钙。在给予亚叶酸钙解救、水化和碱化尿液的同时须持续监测毒性作用和甲氨蝶呤清除情况。|10.用药前和用药期间检查以下项目：|(1)甲氨蝶呤会引起肾功能损伤而导致急性肾功能衰竭。需密切观察肾功能包括给予足够的水化、碱化尿液和测定甲氨蝶呤血清浓度，同时推荐监测肾功能。|(2)甲氨蝶呤主要由肾脏排泄。当在有肾功能损伤的情况下使用该药会导致中毒量的累积甚至加重肾功能损伤。给药前、甲氨蝶呤治疗期间应该检查患者肾功能的情况，恰当的检查可以发现明显的肾功能损害。药物应该减量或停用直到肾功能改善或恢复。在甲氨蝶呤治疗的过程中尿液要保持碱性（甲氨蝶呤是弱酸性的，当尿PH低于6时会发生沉淀）。|(3)大剂量甲氨蝶呤用于治疗骨肉瘤时会引起肾功能损伤而导致急性肾功能衰竭。肾毒性的发生主要是由于甲氨蝶呤和7-羟基甲氨蝶呤在肾小管内的沉积。密切监测肾功能包括充分的水化、碱化和测定血清甲氨蝶呤浓度及肌酐浓度，这些对安全用药都是必须的。|(4)呕吐，腹泻和溃疡性口腔炎是常见的毒性反应，需要中断治疗。此外也可能发生出血性肠炎和致死性的肠穿孔。|(5)在甲氨蝶呤治疗期间出现肺部症状（尤其是无痰性干咳）或非特异性肺炎可能是潜在危险性损伤的先兆，此时需要中断治疗并给予仔细的检查。尽管临床表现多变，但是典型的甲氨蝶呤导致肺部病变的患者有发热、咳嗽、胸痛、呼吸困难、低氧血症和X线片上浸润的表现。任何剂量都可能出现肺部损伤。发生此情况时需排除感染（包括肺炎）。|(6)全身高剂量或鞘内注射甲氨蝶呤会引起明显的中枢神经系统毒性。严密监测患者的神经系统症状，如果在治疗期间发生异常，需要停止用药并给予相应的治疗。|(7)甲氨蝶呤有产生严重毒性作用的危险。毒性反应可能与剂量频度和强度或注射的频率相关，但在任何药物浓度下都能发生。由于毒性作用可以发生在治疗的任何时间，有必要非常严密地监测接受甲氨蝶呤治疗的患者。当上述反应确实发生时，需要减少药物的剂量或停药并且给予相应的解救措施。如果重新开始甲氨蝶呤治疗，用药需极为谨慎，充分考虑再次用药的必要性，并且更加注意重新出现毒性反应的可能性。|(8)因为甲氨蝶呤有常见的造血抑制作用，表现为贫血、再生障碍性贫血、全血细胞减少、白细胞减少、中性粒细胞减少和/或血小板减少，所以化疗中使用甲氨蝶呤时必须行预防性治疗和定期的血液学检查。它可以在安全剂量下突然发生。任何血细胞数量的严重下降提示需要立刻中断治疗并给予相应的治疗。如果在治疗期间发生白细胞重度下降，可能会发生细菌性感染并引发危险。通常需要停药并给予适当的抗生素治疗。在发生严重骨髓抑制时，输注全血或血小板可能是必要的。|(9)甲氨蝶呤能引起肝细胞毒性、肝纤维化和肝硬化，但一般仅发生于长期用药后。通常可观察到肝酶升高。这些一般是暂时的、无症状的并且不是随后发生肝脏疾病的预兆。在持续使用甲氨蝶呤后行肝脏活检通常能发现组织学改变，已有纤维化和硬化的报道。在银屑病患者中这些晚期损害可能先于症状或异常的肝功能检测结果前出现。对于接受长期治疗的银屑病患者推荐定期行肝脏活检。|11.在银屑病中，在给药前需要多次测定有无肝细胞损害和其功能是否正常，包括血清白蛋白和凝血酶原时间。进展期的肝纤维化或肝硬化，患者肝功能测定通常是正常的。这些损伤可能只有通过穿刺活检才能观察到。建议在下述情况下行肝脏活检：|(1)治疗开始前或初次给药后2-4个月内；|(2)当总累积剂量达到1.5g时；|(3)每次加量1.0-1.5g后。一旦发生中度肝纤维化或任何程度的肝硬化时须停止用药；如果有轻度肝纤维化则建议6个月内重复行一次肝脏活检。在治疗开始之前比较易见轻度的组织学改变如脂肪变性和低度肝门静脉炎。尽管这些轻度的改变通常不是避免或停止使用甲氨蝶呤治疗的因素，但是用药必须谨慎。|12.甲氨蝶呤从第三间隙腔内（如胸腔积液或腹水）缓慢排出。这会导致末相半衰期的延长和不可预知的毒性。如果患者有显著的第三间隙蓄积，可以在治疗前抽出体液并且监测甲氨蝶呤血浆浓度。
药物相互作用：	1、乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与该品同用，可增加肝脏的毒性； 2、由于用该品后可引起血液中尿酸的水平增多，对于痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量； 3、该品可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或（和）血小板减少症，同此与其他抗凝药慎同用； 4、与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现； 5、口服卡那霉素可增加口服该品的吸收，而口服新霉素钠可减少其吸收； 6、与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增高，继而毒性增加，应酌情减少用量； 7、氨苯喋啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用； 8、先用或同用时，与氟尿嘧啶有拮抗作用，如先用该品，4～6小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。该品与左旋门冬酰胺酶合用也可导致减效，如用后者10日后用该品，或于该品用药后24小时内给左旋门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。有报道如在用该品前24小时或10分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。该品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。
药理毒理：	四氢叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。
药代动力学：	用量小于30mg/m2时，口服吸收良好，1小时～5小时血药浓度达最高峰。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，另有部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾（约40～90%）排泄，大多以原形药排出体外；小于10%的药物通过胆汁排泄，T1/2α为1小时；T1/2β为二室型：初期为2～3小时；终末期为8～10小时。少量甲氨蝶呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓。清除率个体差别极大，老年患者更甚。