尼洛替尼,尼罗替尼详细说明书
【药品名称】
商品名：达希纳/ Tasigna
通用名：尼洛替尼胶囊
英文名：Nilotinib Capsules
汉语拼音：NiluoTini Jiaonang
【主要成份】
达希纳主要成份为尼洛替尼。
【性状】
达希纳为胶囊，内容物为白色至黄色粉末。
【适应症】
用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。
【用法用量】
推荐剂量为每日2次，每次400mg，间隔约12小时，饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用。
只要患者持续受益，达希纳治疗应持续进行。胶囊应用水完整吞服，不应咀嚼或吮吸，不应打开胶囊。手接触胶囊后应立即清洗。小心不要吸入胶囊中的任何粉末（比如胶囊损坏），也不要让药粉接触皮肤或粘膜。如果发生皮肤接触，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接触了药粉，用水冲洗。如果胶囊中的药粉撒出，应该用手套和可弃去的湿毛巾擦去，置于密封的容器中正确丢弃。
剂量调整：如果心电图显示QTc>480毫秒，则应停止服用达希纳，及时检测血清钾和镁，如果血清钾和镁低于正常值低限，则应补液使之达到正常范围，并必须检查合并用药的情况；如果QTcF恢复到<450毫秒，并与基线值相差不超过20毫秒，则可在2周内恢复达希纳先前的剂量；如果2周后，QTcF在450-480毫秒之间，则应降低达希纳剂量至每日1次400mg；如果降低剂量至每日400mg后，QTcF仍>480毫秒，则应停止使用达希纳。任何1次的剂量调整，均应在7天后复查心电图。
如果出现血液学毒性（加速期：ANC<0.5×109/升或血小板<10×109/升；慢性期：ANC<1.0×109/升或血小板<50×109/升），应暂停达希纳的使用，如果2周内加速期患者血象恢复至ANC>1.0×109/升或血小板>20×109/升以上，或者慢性期患者血象恢复至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升，则可以重新按照初始剂量服用。如果血象仍然低，可考虑减低达希纳剂量，每日服用1次，每次400mg。
如果出现有显著临床意义的中度或严重的非血液学毒性，应该中止服药；一旦毒性缓解，可以恢复每日1次，每次400mg的剂量。如果临床上适合，可考虑将剂量重新增加至每日2次，每次400mg。
血清脂肪酶升高：如果出现3-4级血清脂肪酶升高，剂量应降低至每日1次，每次400mg或中止服药。应每月监测血清脂肪酶。
胆红素和肝转氨酶升高：如果出现3-4级胆红素升高，剂量应降低至每日1次，每次400mg或中止服药。应每月监测胆红素和转氨酶。
特殊剂量推荐：
儿童和青少年：尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。
老年患者：对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。
肾功能不全的患者：尚无在肾功能不全的患者中进行的临床研究。
达希纳及其代谢产物只有少部分经肾排泄，所以预计肾功能不全的患者并不会出现总体清除率的降低。对肾功能不全的患者，不需要进行剂量调整。
肝功能不全的患者：没有在肝功能不全的患者中对达希纳进行过研究。所以对转氨酶超过正常值2.5倍或胆红素升高超过正常值1.5倍的肝功能不全患者，不推荐达希纳治疗。
【药物过量】
尚无药物过量的病例报告。当过量发生时，应密切观察患者并给予适当的支持治疗。
【服药与进食】
空腹服用(饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后用水完整吞服。).
【禁忌】
对达希纳活性物质或任何赋形剂成份过敏者；伴有低钾血症、低镁血症或长QT综合征的患者禁用。
【注意事项】
骨髓抑制：达希纳能引起3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次，或者在有临床指征时进行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通过暂时停用达希纳或降低剂量来控制。
QT间期延长：已经显示达希纳能延长心室复极，可通过心电图上的QT间期检测出来，呈剂量依赖性。QT间期延长能够引起扭转型室性心动过速，可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。
达希纳禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用达希纳之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP3A4抑制剂。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时定期做心电图，在剂量调整之后也需要做心电图。
猝死：在一项正在进行的临床研究中接受达希纳治疗的867例患者中有5例猝死的报道（0.6%）。在扩展用药项目中观察到了相似的发生率。与尼洛替尼相关的早发猝死提示这可能与心室复极化的异常有关。
血清脂肪酶升高：使用达希纳会引起血清脂肪酶升高。建议慎用于有胰腺炎病史的患者。应该定期监测血清脂肪酶水平。
肝功能异常：使用达希纳可能引起胆红素、ALT/AST和碱性磷酸酶升高，应定期进行肝功能检测。
电解质异常：使用达希纳可能引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症。在开始使用达希纳之前必须纠正电解质异常，治疗过程中应定期监测电解质。
药物相互作用：避免使用CYP3A4强诱导剂或延长QT间期的药物。如果患者必须使用这样的药物治疗，应该考虑停止达希纳的服用；如果不能停止达希纳的治疗，并需要同时服用上述药物时，应密切监测QT间期。
食物的作用：进食会使达希纳的生物利用度增加。达希纳不应与食物一起服用。服药前2小时之内和服药后1小时之内避免进食。应该避免进食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。
肝损害：在肝损害的患者中尚未进行过对达希纳的研究。临床研究已经排除了ALT和/或AST>2.5（或>5，如果与疾病相关的话）倍正常值上限和/或总胆红素>1.5倍正常值上限的患者。达希纳主要经肝代谢，因此，肝损害患者的达希纳暴露量可能增加，推荐在肝损害的患者中谨慎使用，并且应该密切监测这些患者的QT间期延长。
乳糖：达希纳含有乳糖，所以对于有遗传性半乳糖不耐受问题、严重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者，不推荐使用达希纳。
实验室检查：在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次。应定期检查生化。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时应定期做心电图，在剂量调整之后也应该做心电图。对接受达希纳的患者，应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查。
对驾驶能力和操作机器能力的影响：尚未进行过达希纳对驾驶能力和操作机器能力的影响的研究。不良反应中如头昏、恶心和呕吐，在达希纳治疗期间是有可能出现的，所以驾驶或操作机器时应该谨慎。
【儿童用药】
尚无在儿童或青少年中进行的临床研究，所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。
【老年患者用药】
对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇及哺乳期妇女禁用。
【不良反应】
主要毒性是骨髓抑制，皮疹、瘙痒、恶心、头痛、疲劳、便秘和腹泻。观察到骨痛、关节炎、肌肉痉挛、外周水肿、胸膜和心包积液、水潴留和心衰、胃肠道出血、中枢神经系统出血和QTc间期>500毫秒。其他不良反应参见产品说明书。
【药物相互作用】
可能增加达希纳血清浓度的药物：达希纳是经肝脏中的CYP3A4代谢的，所以也是多重药物外排泵P-糖蛋白（Pgp）的底物。在健康受试者中，当与CYP3A4强抑制剂酮康唑合用时，达希纳的生物利用度增加了3倍。所以应该避免与酮康唑或其它CYP3A4强抑制剂（如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其它蛋白酶抑制剂）同时使用。可以考虑没有或仅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合并用药。
可能减少达希纳血清浓度的药物：同时服用CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘）可能减少达希纳的暴露。在需要使用CYP3A4诱导剂的患者中，应该考虑替代的具有较小酶诱导作用的药物。
可能被达希纳改变血清浓度的药物：在体外，达希纳是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6的竞争性抑制剂。在健康受试者中，服用单剂达希纳和咪达唑仑，咪达唑仑的暴露增加了30%。当同时服用达希纳和这些酶的治疗指数窄的底物时，应该谨慎。在进行香豆素（CYP2C9和CYP3A4的底物）治疗的患者中，应该增加对INR的监测。
抗心律失常药和其它可能延长QT间期的药物：达希纳应该慎用于患有或可能发生QT间期延长的患者，包括服用抗心律失常药物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔，或服用其它可能导致QT间期延长的药物，如氯喹、卤泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮。
【FDA妊娠分级】
有危害性，但尽管如此，孕妇用药后有益（例如用该药物来挽救孕妇的生命，或治疗用其他较的药物无效的严重疾病）。
【药理作用】
在CML的鼠科动物模型中，尼洛替尼选择性地与Bcr-Abl激酶的ATP结合位点高度结合，在细胞系中和原发的Ph+CML白血病细胞中，抑制细胞增殖并延长生存期。达希纳能对抗伊马替尼耐药突变形式的Bcr-Abl。在治疗剂量，达希纳也能抑制PDGFR和c-Kit激酶。
【药代动力学】
吸收：生物利用度未知。如果生物利用度的计算基于口服14C标记的达希纳后，在粪便中的检测到的放射活性的话，则结果为大约30%。达峰时间（Tmax）为3小时。与食物同服时相比空腹条件服用时，血药峰浓度（Cmax）和药-时曲线下面积（AUC）分别高出112%和82%。进餐后30分钟或2小时后服用，达希纳的生物利用度分别增加29%和15%。达希纳的吸收是可饱和的。
分布：大约98%的达希纳与血浆蛋白结合（白蛋白和α1-酸糖蛋白）。达希纳的全血-血浆比是0.68。估计分布容积为174升。尚未对是否透过脑脊液进行研究。
代谢：达希纳经肝脏代谢，主要代谢途径是通过CYP3A4去甲基和羟基化。达希纳是血清中的主要循环成分（87.5%），其代谢产物对达希纳的药理作用无显著贡献。
消除：在健康受试者中，服用单剂放射标记的达希纳后，超过90%的剂量在7天内消除，主要从粪便中。母体药物占68.5%，以代谢产物形式排泄的占21.4%。在尿中排泄的占4.5%（以葡萄糖苷酸的形式）。从多次每日剂量的药物代谢动力学研究中得出的消除半衰期约为17小时。
【贮藏】
30°C以下保存。
【保质期】
24个月。
【批准文号】
注册证号H20090606
【生产企业】
企业名称：Novartis Pharma Stein AG