阿斯利康执行医学部主任Mireille Cantarini博士指的是Tagrisso（osimertinib），一款能靶向治疗EGFR T790M阳性肺癌的创新药。它在2013年3月开始了首个人体试验，并于2015年11月获批。和常规化疗相比，它能显著延长患者的无进展生存期，客观缓解率和疾病控制率也有显著改善。它的快速问世，为全世界诸多无药可治的肺癌患者带来了全新治疗方案。

 

 

迎难而上挑战肺癌困局

 

非小细胞肺癌是一种影响广泛的癌症，每年全球约有近200万新发病例。其中，有相当一部分的患者体内会带有EGFR突变，这一比例在东亚可高达35%。作为一种生长因子，突变的EGFR能促使细胞不受控制地分裂，导致癌症。因此， EGFR自然成了一个常见的抗癌靶点。

 

之前，科研人员开发出了一类叫做EGFR-TKI（TKI：酪氨酸激酶抑制剂）的小分子药物，它能够将EGFR的开关拨到“关闭”状态，从而避免细胞不受控的增殖。然而，肿瘤细胞会在药物的压力下发生变异，并逐渐产生耐药性——许多病例表明，在接受EGFR-TKI治疗的一年或几年后，患者体内的EGFR会出现新的突变，治疗也就不再管用了。“实质上，它已经变成了一种不同的癌症，”Cantarini博士说：“我们分析了这些对EGFR-TKI治疗产生耐药性的患者，想找到导致耐药的突变。其中，T790M突变是最常见的。”

 

▲Osimertinib化学结构式（图片来源：Selleckchem）

 

换句话说，在当时，肺癌患者的EGFR一旦出现T790M突变（下称EGFR T790M），能够采用的治疗手段就极为有限。面对这一肺癌难题，阿斯利康决定迎难而上。

 

作为最早开发TKI药物的公司之一，阿斯利康对酪氨酸激酶有着极为深入的认识。此外，它还拥有一个庞大的潜在TKI化合物库。“EGFR不是什么新靶点，我们的实验结果也早已预料到癌细胞有可能发生T790M突变，”阿斯利康的资深科学家（Principal Scientist）兼计算化学家Richard Ward博士说道：“我们想要寻找能够更有效抑制EGFR T790M，但不怎么影响正常EGFR的化合物。”

 

 

▲Osimertinib能有效抑制多种突变EGFR，但不会影响正常EGFR（图片来源：MEMBS）

 

化学是一门精准的艺术

阿斯利康的内部积累在osimertinib的研发中起到了至关重要的推动作用。如果没有这些数据，常规的筛选要额外花去1年的时间。而在化合物库的支持下，研究人员很快就从超过100万种化合物中，挑选出了40种有潜在抑制EGFR T790M的分子。进一步的研究发现，两个化合物对突变的EGFR有着非常好的选择性。

 

“它们是萌发出osimertinib的种子”，Ward博士说。

 

接下来，就是对这些化合物做进一步的设计了。先前TKI的活性往往是可逆的，它们通过与ATP的竞争来抑制EGFR的活性。但一旦出现T790M突变，EGFR结合ATP的能力就会大大增加，让可逆性结合的药物失效。为了解决T790M顽固的耐药性问题，“我们从很早就决定这个药物要不可逆地抑制EGFR活性”，负责osimertinib项目的生物学家Darren Cross博士说。

 

 

▲负责osimertinib项目的生物学家Darren Cross博士（图片来源：阿斯利康官网）

 

这是阿斯利康设计的第一个不可逆抑制靶点的抗癌药物，难度可想而知。

 

幸好，在计算化学的帮助下，我们能寻找到理论上最合适的分子结构。Ward博士的团队利用计算机建模，通过分析EGFR蛋白的ATP结合区域，在最初“种子”的基础上设计了一批潜在的药物分子。它们能对EGFR T790M产生强而有效的精准抑制，其强度是对细胞内的正常EGFR抑制效果的100倍。“这让我们非常兴奋”，Ward博士和Cross博士对这结果都很满意。

 

但挫折悄然而至。

 

自研发伊始，Cross博士的团队心里就绷着一根弦——能够结合ATP的蛋白质太多了，他们担心这些在研药物会产生脱靶的毒性，而早期试验也不幸证实了他们的猜想。研究人员发现，这些潜在的药物分子会抑制胰岛素受体和胰岛素样生长因子受体的活性，而这会增加使用者的糖尿病风险。

 

安全性永远是第一位的。权衡之下，研发团队决定放弃这批领先的在研药物。“这不是一个轻松的决定”，Cross博士说。

 

 

▲“在新药研发的道路上，安全性永远是第一位的”（图片来源：阿斯利康官网）

 

天时、地利、人和

努力不一定会导致成功，但至少能带来机会，osimertinib的研发就是这样的例子。尽管研发人员早就利用计算机建模找到了一批潜在的分子，但他们没有就此停下新药发现的脚步。为了应对潜在的安全性问题，阿斯利康的生物学、化学与安全团队又继续研发了一批新的小分子。当发现领先在研药物会导致糖尿病风险后，这些新的小分子就派上了用场。

 

“这些努力是值得的，”Cross博士说：“Osimertinib就是从这批新的小分子中诞生的。事实上，它是这批新分子清单上的最后一个。”

 

前期在控制安全性上的严格标准，对osimertinib的临床试验有着极大的推动作用：由于规避了糖尿病风险，osimertinib展现了良好的安全性。这使它能在临床试验中采取较高的剂量，提高疗效。

 

 

▲Tagrisso的成功上市离不开研发团队跨部门的合作（图片来源：阿斯利康）

 

幸运女神也眷顾了这群努力的人。在阿斯利康公布osimertinib初期临床结果的几周前，FDA出台了新政策，表示在那些有着高度未满足临床需求的领域，单臂试验带来的结果也可以作为批准上市的参考。这恰巧与osimertinib充满远见的试验设计相吻合：该临床试验招募的是EGFR出现T790M突变的患者，这是一个备受关注的群体。

 

但这也带来了一些新的问题：在对患者的遗传背景严格限制的情况下，这项试验能招募到足够的患者吗？阿斯利康临床开发部主任John Freeman博士采取了一个大胆的创新之举——在亚洲与西方国家同时进行试验。一方面，亚洲患者人口众多，出现T790M突变的概率不小，这极大地增加了能够招募的患者人数；另一方面，全球性的试验保证研究人员可以每天24小时采集临床数据。这些举措都起到了加速作用。

 

很快，osimertinib就得到了捷报。仅仅是在招募到的第二名患者身上，研究人员就看到了肿瘤的显著减小。不久，其他患者也出现了同样良好的反应。“许多医生和我抱怨，说他们想让患者参加这个临床试验，但我们往往没有足够的空余位子，”Freeman博士说：“我这辈子参与了许多药物的研发过程，osimertinib是我至今职业生涯的顶峰。这套系统会成为我们日后研发新药的标准。”

 

 

之后的故事大家都很熟悉：在启动临床试验后的不到3年，osimertinib获得了FDA的加速批准。今年7月，它的3期临床试验结果进一步证实了它的疗效。自此，一款重磅肺癌药物来到了患者面前，给了他们全新的生活希望。

 

后记

纵观osimertinib的研发经历，不难发现它的成功不无理由。从最初的靶点选择，到安全性的验证，再到临床招募的设计，它找到了正确的靶点，设计出了能抵达正确组织的药物，安全性上达到了正确的水平，选择了正确的患者，并且找到了正确的市场。这五个正确（right）已被归纳成“5R”原则，用于指导后续的药物开发。研发人员相信，它能带来高效与成功。

 

我们期待osimertinib的研发故事能够为诸位同仁带来启示，也希望这个5R原则能够更好地服务于新药研发，让更多的好药新药加速上市，造福全球患者。

 

参考资料：

[1] Osimertinib (AZD9291) and the 5R framework

[2] 美国临床试验招募官网

[3] 阿斯利康官方网站