PD-1/PD-L1、CTLA-4等第一代免疫检查点抑制剂研究方兴未艾，新一代免疫治疗靶点赛事已开启。TIGIT抑制剂Tiragolumab联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗率先取得了亮眼成绩，两代ICI结合擦出了哪些火花？

周彩存教授

同济大学附属上海肺科医院肿瘤科主任、同济大学医学院肿瘤研究所所长。中国临床肿瘤学会执行委员、中国临床肿瘤学会非小细胞专委会主任委员、中国医促会胸部肿瘤分会主任委员、国际肺癌研究学会董事会委员（IASLC BOD）、中国抗癌协会肺癌专业委员会常委、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员、中国医师协会肿瘤分会常委、上海市抗癌协会 副理事长、上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主任委员、上海市医师协会肿瘤分会副会长、上海市医学会肿瘤分会副主任委员、上海市领军人才。


 

随着PD-1/PD-L1、CTLA-4等第一代免疫检查点抑制剂（ICI）获批并成功应用于临床，现今免疫治疗已成为肿瘤治疗不可或缺的一部分，改变了肿瘤治疗的格局。然而当前的ICI适用人群有限，仍有很大部分患者未能从中获益（图1）^[1]。如何扩大免疫治疗获益患者群体并进一步提高肿瘤免疫治疗的疗效，靶向于其他肿瘤抑制途径的新一代的ICI，如TIGIT、LAG-3、TIM-3抑制剂等，成为了业内探索的目标。

 

图1. 不同瘤种中PD-1/PD-L1抑制剂患者获益情况

 

新一代ICI赛事已开启，TIGIT抑制剂Tiragolumab率先取得了亮眼成绩。2020年5月14日，罗氏宣布 CITYSCAPE研究的双阳性结果^[2]，这是第一项评价Tiragolumab 联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab) 对比安慰剂联合阿替利珠单抗作为 PD-L1 阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者一线治疗的疗效和安全性的随机对照II期临床研究。结果显示，与安慰剂联合阿替利珠单抗治疗相比，Tiragolumab联合阿替利珠单抗可以显著提高患者客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。该研究的完整结果亦在今年ASCO（美国临床肿瘤学会）线上会议的口头报告中展示（摘要号：9503）。

图2. ASCO上CITYSCAPE研究公布

 

同时阻断TIGIT与PD-L1可增强NK细胞的抗肿瘤活性并激活肿瘤特异性T细胞

  

▍TIGIT可抑制NK细胞与T细胞的抗肿瘤效应

 

TIGIT是一种免疫检查点蛋白，其在淋巴细胞，尤其在效应CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞中高表达。研究发现TIGIT可以在肿瘤免疫循环的多个步骤中抑制免疫细胞（图3）^[3]，当NK细胞和T细胞表面的TIGIT与肿瘤细胞表面高表达的脊髓灰质炎病毒受体（PVR，或称CD155）相结合时，NK细胞和T细胞的肿瘤细胞杀伤作用被抑制^[4]。

图3. TIGIT对肿瘤免疫循环的抑制作用^[3]

 

▍阻断TIGIT可逆转NK细胞耗竭并促进NK细胞依赖性肿瘤免疫

2018年，国际顶级期刊Nature Immunology杂志上刊登了一项关于TIGIT的重要研究成果^[5]。
 

研究显示，肿瘤发展过程中TIGIT可导致NK细胞耗竭，抗TIGIT单抗可逆转NK细胞耗竭并促进NK细胞依赖性肿瘤免疫。此外，阻断TIGIT后会以NK细胞依赖性方式产生有效的肿瘤特异性T细胞免疫（图4），该方式可增强以激活T细胞免疫为主要途径的PD-L1抑制剂的治疗效果。

 

TIGIT和PD-L1均在肿瘤免疫抑制中发挥重要作用，阻断这两种途径可协同激活T细胞并增强NK细胞的抗肿瘤活性。两者结合是一种有前途的抗癌治疗策略，有望增加患者对免疫治疗的反应，扩大可能受益人群的范围。

       图4. 阻断TIGIT可激活NK细胞与T细胞的抗肿瘤效应^[6]

 

CITYSCAPE研究荣登ASCO，两代ICI强强联手，共克肺癌一线治疗难题

 

▍CITYSCAPE研究主要分析结果：Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗可带来ORR和PFS获益

Tiragolumab是一种靶向于TIGIT的单克隆抗体，由罗氏自主研发，它与TIGIT结合后可以阻断TIGIT与CD155之间的相互作用。一项关于Tiragolumab单药或Tiragolumab联合阿替利珠单抗用于多种实体瘤治疗的临床研究（GO30103研究，NCT02794571）正在进行中。研究初步结果显示，Tiragolumab单药或联合阿替利珠单抗的耐受性良好，且Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗显示出积极疗效。

 

为了进一步验证Tiragolumab联合阿替利珠单抗一线治疗NSCLC患者的有效性与安全性，罗氏开展了Tiragolumab的II期临床研究CITYSCAPE。CITYSCAPE是一项在全球开展的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照II期临床研究，纳入了135例未经化疗的PD-L1阳性（经22C3 IHC pharmDx Dako检测，TPS≥1％）、局部晚期不可切除或转移性NSCLC患者。

 

患者按照 1:1 的比例被随机分配接受Tiragolumab+阿替利珠单抗（TA组）或安慰剂+阿替利珠单抗（PA组）治疗，直至发生疾病进展或丧失临床获益，以比较Tiragolumab+阿替利珠单抗联合治疗与安慰剂+阿替利珠单抗治疗的有效性与安全性。共同主要终点为研究者评估的ORR和PFS。次要终点包括缓解持续时间（DOR），安全性和总生存期（OS）。探索性终点是PD-L1状态对ORR和PFS的影响。

 

初步分析（数据截止至2019年6月30日，中位随访5.9个月）结果显示，TA组在意向治疗 (ITT) 人群中达到了两个共同主要终点。与安慰剂+阿替利珠单抗相比，Tiragolumab联合阿替利珠单抗的ORR得到改善（31% vs 16%），中位PFS得到提高（5.42个月 vs 3.58个月），疾病进展或死亡风险下降 43%（HR=0.57，
95%CI：0.37-0.90）（图6）。

图6. 2020ASCO: CITYSCAPE研究主要研究ORR与PFS结果

 

另外，自主要分析之后继续随访6个月（数据截止至2019年12月2日，中位随访10.9个月），在ITT人群中观察到，与安慰剂+阿替利珠单抗相比，Tiragolumab+阿替利珠单抗联合治疗组的 ORR（37% vs 21%）（图7）和中位PFS（5.55 个月 vs 3.88 个月）（HR=0.58，95%CI：0.38-0.89）（图8）均有显著改善。

图7. 2020ASCO：继续随访6个月后ITT人群的ORR结果

图8. 2020 ASCO：继续随访6个月后ITT人群PFS结果 

 

▍PD-L1高表达人群可能更能从Tiragolumab+阿替利珠单抗联合治疗中获益

 

在 PD-L1高表达 (TPS≥50%) 患者中开展的探索性分析显示，与安慰剂+阿替利珠单抗治疗相比，Tiragolumab+阿替利珠单抗联合治疗组的ORR显示出具有临床意义的改善 (66% vs 24%)（图9），疾病进展或死亡风险下降 70%（中位PFS为未达到 vs 4.11个月；HR=0.30，95%CI：0.15-0.61）（图10）。

图9. 2020 ASCO：继续随访6个月后 PD-L1高表达人群ORR结果

 

图10. 2020 ASCO：继续随访6个月后PD-L1高表达人群PFS结果

 

▍Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗安全性良好

 

安全性数据表明，Tiragolumab联合阿替利珠单抗给药的耐受性良好。两种免疫疗法联合给药时，3-5级不良事件 (AE) 的发生率与安慰剂+阿替利珠单抗治疗相似（48% vs 44%），两组5级AE发生率亦相似（5% vs 7%）（图11）。免疫联合治疗组的免疫介导不良事件（imAE）发生率较安慰剂+阿替利珠单抗组略高（69% vs 47%），但主要为1-2级的皮疹与输注相关反应，临床上可控（图12）。

 

图11. 2020 ASCO：CITYSCAPE研究安全性结果

 

图12. 2020ASCO: CITYSCAPE研究免疫相关不良事件

 

CITYSCAPE试验的成功有望推动Tiragolumab+阿替利珠单抗的联合治疗模式成为NSCLC一线治疗新方式，使更多患者获益。

 

▍探索新的免疫治疗模式，两项Tiragolumab相关III期临床研究正在开展

 

基于良好的Tiragolumab的II期研究数据，为致力于探索新的免疫疗法，近期罗氏公司启动了两项 III 期临床试验（SKYSCRAPER-01和SKYSCRAPER-02），旨在评估 Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗某些类型的肺癌患者的获益情况。

 

• SKYSCRAPER-01研究（NCT04294810）：比较Tiragolumab+阿替利珠单抗与安慰剂+阿替利珠单抗用于未经治疗的PD-L1阳性（TPS≥50%）NSCLC患者的有效性与安全性的III期临床研究，于2020年3月4日启动^[7]。

 

• SKYSCRAPER-02研究（NCT04256421）：比较Tiragolumab+阿替利珠单抗+化疗与安慰剂+阿替利珠单抗+化疗在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中有效性与安全性的III期临床研究，于2020年2月5日启动^[8]。

 

 

总结

作为新的免疫治疗靶点，TIGIT及其抑制剂Tiragolumab备受业内关注。CITYSCAPE试验结果显示，ITT人群（PD-L1 TPS≥1%）和PD-L1高表达人群（PD-L1 TPS≥50%）均可从Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗中获得有意义的、持续性的ORR和PFS改善，且安全性良好，可耐受。Tiragolumab联合阿替利珠单抗的组合模式或许有望成为NSCLC一线治疗新选择，期待Tiragolumab两项III期临床试验的结果。

 

参考文献：

[1]Janssen Oncology. [EB/OL]. [2020-06-01]. https://johnsonandjohnson.gcs-web.com/static-files/45018ca0-f7ac-4296-b015-599488882bd3

[2] Roche to present first clinical data on novel anti-TIGIT cancer immunotherapy tiragolumab at ASCO. [EB/OL]. [2020-05-31]. 

https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-05-14.htm

[3] Nicholas A. Manieri et al. TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle. Trends in Immunology. 2017; 38(1): 20-28.

[4] Bi J, et al. T‐cell Ig and ITIM domain regulates natural killer cell activation in murine acute viral hepatitis. Hepatology, 2014, 59(5): 1715-1725.

[5] Qing Zhang, et al. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity. Nature Immunology, 2018; (19): 723-732.

[6] Ana Stojanovic and Adelheid Cerwenka. Checkpoint inhibition: NK cells enter the scene. Nature Immunology. 2018; (19): 650-652.

[7] A Study of Tiragolumab in Combination With Atezolizumab Compared With Placebo in Combination With Atezolizumab in Patients With Previously Untreated Locally Advanced Unresectable or Metastatic PD-L1-Selected Non-Small Cell Lung Cancer (SKYSCRAPER-01). [EB/OL]. [2020-06-01]. 

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04294810

[8] A Study of Atezolizumab Plus Carboplatin and Etoposide With or Without Tiragolumab in Patients With Untreated Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (SKYSCRAPER-02). [EB/OL]. [2020-06-01]. 

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