当地时间4月27日，美国癌症研究协会（AACR）年会将首次以虚拟会议的形式在线上举行。分布在世界各地的研究人员将通过网络，分享他们在抗癌研究方面的最新进展。癌症领域的创新疗法开发近年来获得重大突破，从免疫检查点抑制剂到细胞疗法，癌症免疫疗法的广泛应用让人们燃起治愈癌症的希望。然而在复杂精密的人体中，为了逃避免疫系统的攻击，肿瘤细胞也会采取一种非常狡猾的策略：失去某些肿瘤抗原的表达，以逃过免疫系统的监测。

 

扯下肿瘤细胞的假面具，把它们揪出来并彻底消灭，是很多研发企业梦寐以求的目标。如今，总部位于捷克布拉格的SOTIO公司向着这一目标迈出了一大步：以改造过的树突状细胞为武器，给肿瘤细胞以致命一击。

 

药明康德内容团队本次专访邀请到了SOTIO全球首席执行官Radek Spisek博士，他将为我们介绍这种别具一格的解决方案，以及开发癌症创新疗法所面临的主要挑战。

 

▲SOTIO全球首席执行官Radek Spisek博士

 

超越“三板斧”

 

说到癌症的治疗方法，首先浮现在人们脑海中的便是手术、放疗、化疗这“三板斧”。尽管 “三板斧”为患者提供了基本治疗手段，但临床实践已经无数次证明，很多时候它们并不好使。为了更有效地应对癌症，近年来，人们开发出了各种新型“武器”，而CAR-T疗法便是其中的佼佼者。

 

所谓CAR-T疗法，简单地讲，是通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（嵌合抗原受体），把T细胞这名“普通战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞；接下来，在CAR的协助下识别肿瘤细胞，并通过免疫作用释放大量效应因子来杀灭肿瘤细胞。

 

CAR-T疗法看上去确实蛮厉害的，但肿瘤发展过程中经常发生的一件事情却是：为了逃避“抓捕”，肿瘤细胞常会“乔装打扮”一番，“舍弃”某些肿瘤抗原的表达。如果CAR-T细胞仅对某种肿瘤抗原具有活性，并且该肿瘤抗原消失了（不再存在于肿瘤细胞上），那么，CAR-T细胞就成了“瞎子”——它再也察觉不到肿瘤细胞了。

 

有别于CAR-T疗法，SOTIO的疗法可导致针对肿瘤细胞多个靶标的免疫反应被激活。这种疗法的核心便是树突状细胞。
 

“揭秘”树突状细胞

 

上世纪70年代，美国洛克菲勒大学（Rockefeller University）的科学家Ralph M. Steinman与其导师Zanvil Cohn教授在小鼠的脾脏中发现了一些具有树枝状突起、形态独特的细胞，并将之命名为树突状细胞（dendritic cell， DC）。其后的研究表明，这种细胞对免疫具有独特的激活与调节能力。因为在树突状细胞研究等领域做出的卓越贡献，2011年，Steinman教授被诺贝尔奖委员会授予诺贝尔生理学或医学奖，令人遗憾的是，就在奖项公布前三天，他却因罹患胰腺癌与世长辞。

 

▲树突状细胞的发现者之一Ralph M. Steinman教授（图片来源：洛克菲勒大学官网）

 

“树突状细胞是人体免疫系统中最重要的细胞之一，是诱导免疫反应所必需的，”Radek Spisek博士介绍道，“树突状细胞最擅长的是在它们的表面呈现肿瘤抗原，这些抗原可以被免疫系统的效应细胞，尤其是T细胞所利用。当T细胞察觉到树突状细胞上的肿瘤抗原时，就会被激活，它们不断增殖，识别表达这些肿瘤抗原的肿瘤细胞并将其杀死。”

 

利用树突状细胞的这一特点，SOTIO开发出了一种主动免疫疗法，利用从肿瘤细胞中得到的肿瘤抗原，把树突状细胞“武装到牙齿”，在患者体内积极地诱导抗肿瘤的行动。那么， 这种疗法具体是怎么做呢？

 

靶向多个目标

 

我们以肺癌为例，来看看SOTIO树突状细胞平台对付恶性肿瘤细胞的主要“作战”步骤：

 

• 患者前往输血中心并待上两三个小时，在此期间，研究人员从其外周血中收集大量白细胞。利用这些白细胞，在一周之内，可以产生数以亿计的树突状细胞。实验室中还需要进行一个重要步骤，即把肿瘤抗原引入树突状细胞，并在细胞表面予以表达。

 

• 将树突状细胞冷冻在液氮中，使其保持活力。当患者到医院门诊就诊时，医生将本贮存于冷冻小瓶中的树突状细胞予以融化，然后进行皮下注射，将其注入患者体内（这些细胞会迁移至淋巴结，在那里，它们与T细胞相互作用）。T细胞被激活，从而发挥作用并杀死肿瘤细胞。

 

这里有一个关键难点：如何将肿瘤抗原引入到树突状细胞？SOTIO的解决方案非常巧妙：

 

• 筛选出由两种特定肺癌细胞系构成的混合物（会表达许多肺癌相关抗原）

• 采用高静水压技术（high hydrostatic pressure）杀死这些肿瘤细胞

• 被杀死的肿瘤细胞与树突状细胞放在一起，后者吞噬掉这些已经死亡的肿瘤细胞

• 肿瘤细胞被裂解出一个个肿瘤抗原，肿瘤抗原呈递至树突状细胞表面

   

Spisek博士表示，SOTIO所打造的免疫反应复杂而强大，可以针对多个靶标——即便有两、三个甚至五个抗原从肿瘤细胞中消失了，仍然还剩下很多目标（比如说20个）可供“追击”。他同时指出，SOTIO的疗法目前较适合那些肿瘤负荷较低的患者，它是一个长期用药的过程，需要持续增强免疫反应，而不是让患者来医院打几针就完事。
 

图片来源：123RF

 

迎击挑战

 

SOTIO的研发布局颇具前瞻性，它以肿瘤为重点，推动各项目的多元组合，以探索免疫系统的不同分支。Radek Spisek博士介绍说，目前，SOTIO有六、七个处于不同发展阶段的项目，专注于树突状细胞平台的项目已经被优化用于治疗肺癌、卵巢癌和前列腺癌。他预期，SOTIO将在今年获得前列腺癌试验的结果，四年后获得卵巢癌试验的结果，同时还在讨论肺癌项目潜在注册试验的设计。除了树突状细胞疗法，SOTIO亦在开发IL-15超激动剂和抗体偶联药物。

▲SOTIO公司的研发管线（图片来源：SOTIO公司）

 

尽管树突状细胞疗法极具潜力，但Radek Spisek博士并不讳言所面临的挑战，他表示，由于该疗法涉及的是活细胞，所以需要打造完善的细胞物流保障系统；此外，由于这种疗法属于自体疗法，所以需要为每个患者生产特定的细胞产品，这也是一项艰巨的任务。

 

在被问及“把好药更快、更低廉地送到患者手中，所面临的最主要障碍是什么”这个问题时，Radek Spisek博士表示，最大的障碍来自肿瘤细胞生物学本身，即需要对肿瘤细胞的机制有更深入的了解，而这个障碍并不容易克服。此外，缺乏足够的资金，则是很多临床项目亟需解决的一个现实问题。

 

不少乐观主义者都持有这样一种观点，即癌症治疗模式将从“治疗”转向“治愈”，Radek Spisek博士表示对此持保留态度，原因便在于眼下能完全改变游戏规则的治疗方法实在是太少了！“我更相信渐进式的改善和不同治疗方式的结合。这是你在大多数实体瘤中看到的。对疾病预后的渐进式改善来自新药物的引进：这些药物提供了某些益处，然后它们与已有的治疗方法结合起来，逐步改善患者的预后。”

 

结语

 

珍珠剔透，是因为它经受住了蚌肉无数次的打磨；梅花清香，是因为它历经了严寒的考验；菊花独秀，是因为它能耐住秋霜的摧残。

 

我们期待，经历过风雨的锤炼，SOTIO的创新疗法能够绽放出属于自己的精彩，真正造福全球病患。

 

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参考资料：
[1] SOTIO Arms Dendritic Cells for Immunotherapy Against Cancer. Retrieved December 23, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/sotio-arms-dendritic-cells-for-immunotherapy-against-cancer/
[2] Ralph Marvin Steinman MD (1943 - 2011); Nobel Laureate. Retrieved December 10, 2018, from
https://www.targethealth.com/post/ralph-marvin-steinman-md-1943-2011-nobel-laureate

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