重磅发现：同期两篇《自然·医学》论文揭示IL-8既可作为免疫检查点疗效预测标志物，还可作为有效癌症治疗靶标

IL-8，也称为趋化因子CXCL8。人IL-8主要由白细胞和内皮细胞分泌，纤维细胞和恶性肿瘤细胞受到包括缺氧在内的各种环境压力和化疗药物等刺激也会分泌。

IL-8可以与两种细胞表面受体结合，分别是CXCR1和CXCR2，均属于七跨膜G蛋白偶联受体，主要存在于嗜中性粒细胞、单核细胞和内皮细胞表面，在肿瘤细胞及肿瘤相关间质细胞表面也发现了它们的存在。

IL-8在多种肿瘤组织及患者血清中含量显著升高，如乳腺癌、鼻咽癌、结直肠癌及胃癌等，与患者预后和TNM分期存在明显相关性。

研究表明，IL-8是肿瘤微环境中不可缺少的一种重要炎性反应因子和免疫抑制因子，不仅可以促进肿瘤进展，参与肿瘤血管生成，还具有招募免疫抑制细胞抑制抗肿瘤免疫应答的能力，更与肿瘤耐药息息相关。

免疫检查点抑制剂（ICI）构成了癌症免疫疗法的基石，并彻底改变了癌症的治疗方法和格局，然而，并非所有患者都对免疫检查点疗法有反应，如果能使用生物标志物预测对免疫检查点抑制剂最有反应的患者，将大大改善患者的临床结果。

2020年5月11日，国际顶级医学期刊 Nature Medicine 杂志同期发表了两篇研究论文，表明循环系统中IL-8的高表达，与免疫检查点抑制剂疗效降低有关，血浆IL-8表达水平可作为免疫检查点抑制剂治疗癌症患者的易于检测的预后生物标志物。

这两项研究分别来自罗氏旗下公司基因泰克（Genetech），以及耶鲁大学医学院。

一

论文题目：High systemic and tumor-associated IL-8 correlates with reduced clinical benefit of PD-L1 blockade（全身性和肿瘤相关的高水平IL-8与PD-L1阻断疗法的临床益处降低有关）。

尽管血浆白细胞介素8（pIL-8）升高与免疫检查点阻断的不良预后相关，但尚未在大型随机研究中进行全面评估。

研究团队从1445例转移性尿路上皮癌（mUC）和转移性肾细胞癌患者的多个随机试验中，分析了使用阿特珠单抗（atezolizumab，抗PD-L1单克隆抗体，简称T药，由Genentech开发）治疗的患者外周血单核细胞和肿瘤中循环pIL-8水平和IL8基因表达水平。

分析结果表明，血浆，外周血单个核细胞和肿瘤中高水平的IL-8与阿特珠单抗这两种癌症患者中的疗效降低有关。

二

论文题目：Elevated serum interleukin-8 is associated with enhanced intratumor neutrophils and reduced clinical benefit of immune-checkpoint inhibitors（血清IL-8升高与肿瘤内嗜中性粒细胞增多和免疫检查点抑制剂的临床益处降低有关）。

血清白细胞介素8（IL-8）水平和中性粒细胞浸润与晚期癌症的预后较差有关。

研究团队回顾分析了1344例使用纳武单抗（Nivolumab，抗PD-1单克隆抗体，简称O药，由BMS开发）、伊匹单抗（Ipilimumab，抗CTLA-4单克隆抗体，由BMS开发）、依维莫司或多西他赛治疗的癌症晚期的三期临床试验。

分析结果表明，血清IL-8的高水平表达与癌症患者不良预后相关，且会降低免疫检查点抑制剂的临床疗效，IL-8不仅可以作为癌症治疗的靶标，血清IL-8水平还可以作为接受免疫检查点抑制剂治疗的患者的独立生物标志物。

总的来说，从基础上来说，这两项研究都强调了IL-8可能是抵抗免疫检查点抑制剂的驱动力；从临床上来说，这两项研究都表明循环IL-8可能是癌症预后的有效生物标志物。

通过循环IL-8生物标志物可以很大程度降低免疫检查点抑制剂毒性，提高临床益处，从而改善癌症患者预后。这两项研究朝着通过基于血液的易于检测的免疫检查点抑制剂治疗癌症患者的不良预后生物标志物迈出了重要一步。

此外，IL-8除了可以作为免疫检查点抑制剂治疗癌症患者的预后标志物外，IL-8还可以作为有希望癌症治疗靶标。

IL-8有促血管生成功能，这可能是肿瘤细胞逃避血管内皮生长因子-血管内皮生长因子受体抑制剂的基础，并介导对维持癌症干细胞的恶性肿瘤和肿瘤细胞上皮间质转化的直接作用。

目前，靶向IL-8或IL-8受体的药物正在临床开发中，有三项IL-8受体CXCR2的选择性抑制剂与免疫检查点抑制剂组合已经开始临床试验，分别由阿斯利康、默沙东、Syntrix公司主导，用于治疗晚期转移性鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、结直肠癌、转移性黑色素瘤等。

可

抗IL-8疗法可通过抑制免疫肿瘤抵抗途径来作为免疫检查点抑制剂治疗的补充。全人源抗IL-8单克隆抗体（BMS-986253）已显示对晚期癌症患者是安全的。

目前评估全人源抗IL-8单克隆抗体（BMS-986253）与纳武单抗（Nivolumab，抗PD-1单克隆抗体，简称O药，由BMS开发）联用的安全性和有效性的临床试验正在进行中。

G蛋白偶联受体家族，简称GPCR, 是人类中最庞大的膜蛋白家族，也是很多药物的重要靶点有800多个成员，其中400可以考虑为药物靶标。

GPCR靶向药物的适应症范围很广，包括高血压、过敏、镇痛药、精神分裂症及抑郁症药物、阿尔茨海默症及肥胖症等。以GPCRs为靶点的药物已经占到全球市场份额的40%以上，靶向GPCRs的新药研发仍是全球生物医药发展的一个关键方向。

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G 蛋白依赖的功能分析