TIGIT+PD-L1“王炸”组合！治疗非小细胞肺癌缓解率翻倍，且安全风险未增加

早在今年1月份，罗氏（Roche）就在2019年度汇报上，宣布将要围绕TIGIT单抗Tiragolumab开展多个临床试验，表示“TIGIT + PD-L1的组合会是未来肿瘤免疫的重要组合”。

日前，罗氏宣布将在ASCO 2020会议上公布TIGIT单抗Tiragolumab联合PD-L1药物Tecentriq（阿特珠单抗，简称T药）作为一线疗法，在治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的2期临床研究CITYSCAPE的首批数据，并且根据发布的摘要（摘要＃9503）来看，该研究取得了积极的结果。

积极的研究数据：缓解率翻倍达31.3%

CITYSCAPE研究是一项全球性、随机、双盲的2期临床研究，旨在评估Tiragolumab与Tecentriq联合一线治疗PD-L1阳性转移性或局部晚期不可切除NSCLC患者的疗效。

Tiragulumab是罗氏重点开发的TIGIT免疫检查点抑制剂。Tiragulumab是一种单克隆抗体，通过与免疫细胞上的TIGIT结合，阻断免疫细胞与脊髓灰质炎病毒受体（PVR或CD155）互相作用，PVR可以抑制人体的免疫反应。

将TIGIT抑制剂与抗PD-L1疗法（Tecentriq）联用，可能扩增名为干细胞样T记忆细胞（T stem-like memory cells）的重要T细胞亚群，同时防止或逆转T细胞耗竭。且阻断TIGIT和PD-L1可能协同激活T细胞，增强NK细胞的抗肿瘤活性。

在该试验的初步分析中，该组合疗法达到两个主要共同终点。与仅接受Tecentriq治疗的患者组的客观缓解率（ORR）为16.2%相比，接受组合疗法治疗患者ORR得到显著改善，达到31.3%，翻了接近一倍；患者的无进展生存期（PFS）分别为5.4个月和3.6个月；患者的疾病恶化或死亡风险降低43%。

此外，在PD-L1高表达的患者群中，与单独使用Tecentriq的ORR为17.2%相比，组合疗法使患者的ORR达到55.2%，将患者的疾病恶化或死亡风险降低了67%。

不同亚组的数据对比（图片来源：Roche）

安全性方面：与单独使用Tecentriq相比（44.1％），两种免疫疗法联合使用时，显示所有3级或以上不良事件（AE）的发生率相近（41.8）。

联合疗法中，与治疗相关的AE（TRAE）发生率为80.6%，3级以上的TRAE发生率为14.9％；单独使用Tecentriq的亚组中，TRAE发生率为72％，3级以上为19.1％。

以上数据表明，Tiragolumab与Tecentriq的组合耐受性良好。与单独的Tecentriq治疗相比，并没有安全性风险的增加。

安全性对比（图片来源：Roche）

罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人Levi Garraway医学博士表示：““我们很高兴与大家分享该试验的积极数据，这表明我们的新型癌症免疫疗法Tiragolumab与Tecentriq联合使用，具有良好的疗效和安全性。TIGIT是一种表达在免疫细胞上的免疫检查点蛋白。通过同时阻断TIGIT和PD-L1通路，我们希望能够加深患者对免疫治疗的反应，并扩大可能受益的患者范围。”

TIGIT靶点介绍

TIGIT，全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，属于免疫球蛋白超家族（IgSF）。人TIGIT分子胞膜外区长141个氨基酸，有1个免疫球蛋白V样结构域; 跨膜区23个氨基酸；胞质区较短，有80个氨基酸，具有1个PDZ结合结构域和1个ITIM模体。

安全性对比（图片来源：cnki）

TIGIT是一种免疫检查点蛋白，在多种免疫细胞中表达，包括CD8+T细胞，CD4+T细胞和天然杀伤（NK）细胞。TIGIT是一种CD226共刺激受体的特异性负调节子，TIGIT的表达与T细胞耗竭有非常重要的联系。

PVR(CD155)是TIGIT的高亲和力配体，CD155在各种正常人体组织中几乎不表达或弱表达，但通常在人类恶性肿瘤中过度表达。肿瘤表面高表达的CD155一旦与NK和T细胞表面的TIGIT结合，免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用就会被抑制。

此外，PVRL2(CD112)和PVRL3(CD113)也与TIGIT结合，但其亲和力弱得多。

TIGIT信号通路（图片来源：Ludovic Martinet et al. 2015）

CD155过表达促进肿瘤细胞侵袭和迁移，并与肿瘤进展和预后不良有关。作为共刺激受体CD226和天然杀伤细胞和T细胞上的共抑制受体TIGIT和CD96的配体，CD155似乎在免疫中发挥双重作用。一些研究表明CD155过表达可能诱导肿瘤免疫逃逸。

多项临床前试验结果表明抗TIGIT抗体和抗PD-1/L1抗体可发挥协同抗肿瘤作用。因此，全球范围内有多家药企正在布局该领域，目前有不少于10款TIGIT抗体进入临床，但目前全球尚无TIGIT抗体获批上市。

在TIGIT抗体领域走在前列的公司

目前，国内外布局TIGIT抗体的公司且不少，罗氏处于领先地位，两项适应症已经进入Ⅲ期临床阶段。以下，小编盘点了一些国内外进展较快的项目：

罗氏——Tiragulumab

Tiragulumab是罗氏重点开发的TIGIT单抗，在2019年财报中公布了八项围绕Tiragolumab的关键性临床项目，目前在小细胞肺癌和NSCLC两个适应症上都进入在III期临床试验阶段。

近日，罗氏宣布将在ASCO 2020会议上公布Tiragulumab联合PD-L1药物Tecentriq作为一线疗法治疗NSCLC的研究数据。

默沙东——MK-7684

默克公司（Merck）开发的抗TIGIT候选药物MK-7684处于Ⅱ期临床（NCT02964013）以评估作为单一疗法或与Pembrolizumab联合用于转移性实体瘤的安全性，疗效和药代动力学（NCT02964013）。

此前该公司在2018年第三届SITC年会上公布了其 I 期早期数据，有68位患者入组的临床试验中（34位患者为单药治疗，其余34例为联合治疗患者）。结果显示，在这两组中分别观察到1个PR和8个PR，疾病控制率分别为35％和47％。

BMS——BMS986207

BMS公司的BMS-986207是一款靶向TIGIT的抗体药物，目前正在实体瘤患者中进行临床试验（NCT02913313），以评估BMS-986207单药和与Nivolumab（Opdivo）联用的安全性和有效性。

Arcus Biosciences——AB154

Arcus的TIGIT抗体AB15也已进入II期试验，用于治疗NSCLC。

不久前，据彭博社报道吉利德科学准备收购IO企业Arcus的部分权益，但具体内容不详。据悉吉利德很可能是看中了Arcus的主要资产AB154。

OncoMed——OMP-313M32

Etigilimab（OMP-313M32）是由由OncoMed和Celgene公司合作开发的人源化TIGIT单抗，于2017年进入I期临床试验（NCT03119428），主要评估该单抗单药或与抗PD-1 单抗（Nivolumab）联合治疗晚期恶性肿瘤的安全性和耐受性。

在2017年美国癌症研究协会年会上，OncoMed从多项临床前试验中获得了一些积极成果，但Ib期临床试验在2019年9月由于主办方的原因宣布终止。

信达生物——IBI-939

IBI939是由信达研发的国内首个TIGIT抗体，可与TIGIT结合并阻断其与CD155的相互作用，增强免疫活化。

2020年1月6日，Insight 数据库显示，信达的1类新药 IBI939 获批临床，拟用于治疗晚期肿瘤（血液肿瘤和实体瘤）。

百济神州——BGB-A1217

百济神州在研TIGIT单克隆抗体BGB-A1217目前正在澳大利亚启动一项BGB-A1217联合替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的Ⅰa/Ⅰb期临床试验（NCT04047862），以研究联合用药安全性、耐受性、药代学以及初步抗肿瘤活性。

此外，Potenza Therapeutics与安斯泰来合作开发ASP8374，与Pembrolizumab（Keytruda）联用，目前临床试验在Ⅰ期阶段。Iteos Therapeutics的EOS884448也进入Ⅰ期临床，临床前研究表明，EOS8884448可以恢复T细胞的功能。

国内君实生物的JS006，复宏汉霖的HLX53，思坦维生物的mab-7还处于临床前阶段，拟用于实体瘤治疗。

参考资料：

1.https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-05-14.htm

2.https://www.roche.com/research_and_development/who_we_are_how_we_work/pipeline.htm

3.何文涛,陈茜,余学峰.共抑制分子TIGIT的研究进展[J].现代免疫学,2014,34(5):436-438.

4.Martinet L, Smyth MJ. Balancing natural killer cell activation through paired receptors. Nat Rev Immunol. 2015 Apr;15(4):243-54

5.各公司官网

6. 佰傲谷BioValley：免疫检查点新秀---TIGIT抗体的研发格局

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