近日，纽约洛克菲勒大学的科学家进行的动物和人类研究，首次获得证据表明，一个人原有的基因组成可能会影响癌症进展和转移的可能性。这一发现可能会改变科学家对癌症转移的思考方式，并使人们更好地了解患者的风险，从而有助于为治疗决策提供依据。该研究发表在《自然医学》杂志上。

背景

癌细胞一般是如何发生转移的呢？癌细胞逃脱原始组织，并在身体其他部位建立新的肿瘤时，这就算完成转移了。大多数癌症就因此而亡。之前，科学家怀疑转移能力可能与遗传的基因突变有关，但尚未找到证据可以证明促进转移的遗传改变。

资深主治医师Sohail Tavazoie及其实验室成员，先前已研究过APOE基因与黑色素瘤传播之间的联系。该基因产生一种蛋白质，该蛋白质似乎会干扰癌细胞转移的许多过程，如形成血管，向健康组织深处生长以及阻止抗癌免疫细胞的攻击。

人类携带三种不同版本的APOE，分别称为APOE2，APOE3和APOE4。基因产物可能仅相差一或两个氨基酸，但它们显示出与APOE受体的不同结合和活化，并且代表了某些疾病的主要风险调节剂。值得注意的是，APOE4变异体是阿尔茨海默氏病的最大单基因风险因素，而APOE2具有保护性。此外，APOE变异体可调节其他与炎症相关的病理，包括动脉粥样硬化。然而，APOE基因型与癌症结局之间的潜在关联仍然没有定论。

该实验室的临床科学家本杰明·奥斯滕多夫（Benjamin Ostendorf）认为，APOE变异可以解释为什么黑色素瘤在不同人群中的进展不同。

研究过程及结果

研究人员在携带APOE基因人类变异体的黑色素瘤小鼠中进行了一系列实验。结果表明，携带APOE4的动物体内的肿瘤生长速度比APOE2变异小鼠慢，并且扩散程度更低。更详细的分析表明，就增强对肿瘤细胞的免疫反应而言，APOE4是最有效的APOE版本。与具有其他变体的动物相比，携带APOE4的小鼠中，大量的抗癌T细胞聚集到黑色素瘤，并且血管减少了。

当研究人员分析肿瘤中的免疫细胞并按类型分组时，他们发现APOE4小鼠体内的抗癌细胞更多。

来自300多个人类黑色素瘤患者的基因数据也与小鼠实验的结果相似。研究人员首先在癌症基因数据库中研究了黑素瘤患者生殖细胞APOE变异状态。他们发现APOE携带者的状态与生存率显着相关。但惊人的是，APOE携带者的状态与生存率显着相关。APOE2，APOE3和APOE4携带者的中位生存期分别为2.4、5.2和10.1年。

这些数据表明，APOE基因型调节了肿瘤免疫微环境的丰度和功能状态，与APOE2变异相比，APOE4变异引起了增强的抗肿瘤免疫特性。研究人员认为，APOE变化的主要影响来自于它们调节免疫系统攻击方式的差异。

然后，研究人员在另一组被诊断患有原发性黑色素瘤的患者中证实了他们的发现。综合结果表明，平均而言，APOE4的患者存活时间最长，而APOE2的患者存活时间最短。这些发现表明，未来有可能通过观察黑色素瘤患者的基因，来评估其癌症进展的风险。

这些发现也可能影响治疗过程。黑色素瘤小鼠的其他研究表明，APOE变异影响免疫疗法的成功。经过抗PD1治疗，APOE4小鼠的存活时间明显长于APOE2小鼠，这表明，即使在免疫治疗的情况下，APOE基因型也能调节黑色素瘤的结局。

对抗CTLA4治疗进展后接受抗PD1检查点抑制作用的人类黑素瘤患者数据的分析同样表明，APOE4变异个体对治疗的反应更好。这项研究中的APOE4和APOE2携带者分别还表现出最长和最短的生存结果。

在最后一组实验中，研究小组调查了药理上提高APOE产量是否会影响黑色素瘤的生存。他们表明，增加APOE产量的实验性化合物RGX-104帮助APOE4变体抵抗肿瘤。

总而言之，研究人员发现，与携带APOE2变体的黑色素瘤小鼠相比，携带APOE4变体的小鼠更不易发生转移，同时存活时间也更长，并且对免疫检查点疗法的反应更好。对来自人类队列的数据的分析相似地显示，与携带APOE2的患者相比，携带APOE4变体的黑色素瘤患者的生存期有所改善。这些遗传变异可能会对其他类型的癌症产生相同的影响。

意义及未来规划

这项研究提供了两者因果关系的证据，表明它们在神经退行性疾病中的作用相反，高度流行的APOE4和APOE2变体通过影响抗肿瘤免疫力分别在黑色素瘤中产生有利和不良的进展结果。这一发现具有若干潜在的临床意义。最重要的是，常见的种系变异体可以作为生物标志物，以鉴定具有转移性复发和黑色素瘤相关死亡的高风险的黑色素瘤患者，以进行辅助全身治疗。

研究人员表示，他们发现需要在前瞻性研究中重复。评估APOE基因型对不同类型癌症结局的影响也很重要。更概括地说，他们的发现支持以下观点：同一基因中的遗传基因变体，可以积极或负面地影响未来的进展和生存结果，以及对一般人类恶性肿瘤的治疗反应。

Tavazoie建议，需要进一步的研究来确定如何优化其他APOE变异患者的治疗方法。例如，APOE2与转移风险增加有关，而迄今为止的证据表明，APOE3抑制转移的能力介于其他两种变异之间。他们需要找到那些遗传使他们面临生存不良风险的患者，并确定哪种疗法最适合他们。

另外，其影响可能超出癌症。如与其明显抑制癌症进展相反，APOE4与阿尔茨海默氏病风险增加有关。目前尚不清楚APOE在阿尔茨海默氏病中的作用，但他们相信他们在癌症方面的工作也可以增进对这种疾病的了解。Tavazoie的实验室通常专注于癌症，现已开始研究与神经退行性疾病的关系。

参考：

【1】https://www.genengnews.com/news/study-provides-first-evidence-that-cancer-metastasis-is-influenced-by-inherited-genes/

【2】Ostendorf, B.N., Bilanovic, J., Adaku, N. et al. Common germline variants of the human APOE gene modulate melanoma progression and survival. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0879-3