冷肿瘤与热肿瘤
肿瘤其实有冷热之分，即所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”，指有免疫源性的肿瘤（热肿瘤）和无免疫源性的肿瘤（冷肿瘤）。
胶质母细胞瘤
胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中最常见的脑肿瘤，全世界每年新增约70000名患者，胶质母细胞瘤很难治疗，因为它是异质性肿瘤，不是一种恶性细胞，实际上是一群具有与疾病的遗传学有关的不同属性的细胞。目前主要的治疗方式是手术治疗和放疗、化疗，然而，胶质母细胞瘤治疗后复发率高达90%，复发性胶质母细胞瘤患者的平均生存时间仅5-8个月。
那么，有没有一种方法能够让“冷肿瘤”变身“热肿瘤”呢？这样一来，胶质母细胞瘤的治疗或许就不再如此之难。
让冷肿瘤变热
针对这一思路，Ziopharm公司开发的这款疗法，在患者在进行手术清除脑瘤之前接受veledimex药物治疗，在手术期间，将携带IL-12基因的腺病毒直接注射到肿瘤中。veledimex能够打开和关闭IL-12的表达，并对其进行表达水平的调节。
白细胞介素-12（IL-12），是一种强大的细胞因子，是免疫系统的主要调节剂，能够激活T细胞，从而杀伤肿瘤，但是IL-12威力巨大，如何控制IL-12的表达至关重要。
虽然携带IL-12的腺病毒是直接注射和作用于肿瘤，但不能避免IL-12会进入血液循环而激活全身免疫系统，因此，调控IL-12的开关不可缺少。
根据肿瘤活检结果，IL-12可以在肿瘤微环境中上调了多种免疫检查点抑制剂，这表明IL-12除了具有作为单药疗法的潜力，还非常适合与免疫检查点抑制剂联合使用，增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。
具体来说，Ziopharm Oncology公布了其Ad-RTS-hIL-12 + veledimex（Ad + V）的单药治疗，以及与PD-1抑制剂联用，治疗III级或IV级胶质母细胞瘤的1期临床数据。
单药与联用均效果显著
从临床试验结果来看，Ad + V 单药治疗的效果令人鼓舞，经长期随访，单药 Ad + V 治疗后单灶患者的中位总生存期达到了16.2个月，而即使使用目前可用的最佳疗法，III级或IV级胶质母细胞瘤患者的中位生存期也仅为6-12个月。
这些数据表明，单药 Ad + V 治疗给患者带来了一年以上的生存获益，影像学研究显示出肿瘤消退，肿瘤活检显示Ad + V给药通过招募T细胞使“冷肿瘤”变“热肿瘤”。且患者耐受性良好，无治疗相关死亡。
Ad + V + PD-1抑制剂联合疗法的临床试验，目前随访时间较短，未达到中位生存期，随访仍在进行中，目前初始生存期结果令人鼓舞，安全性较好。
据了解，为了进一步研究难治性胶质母细胞瘤受试者中 Ad + V 与免疫检查点抑制剂的组合治疗，目前正在进行Ad + V与西米普利单抗（商品名Libtayo®，由再生元研发，为PD-1抑制剂）组合的2期临床试验（编号：NCT04006119）。
Ziopharm的研发管线
Ziopharm Oncology的研发管线共三个，基于睡美人的TCR-T疗法，用于治疗多种实体肿瘤；基于睡美人的CAR-T疗法，用于治疗白血病和淋巴瘤，以及本文介绍的基于腺病毒载体的受控IL-12疗法，用于治疗胶质母细胞瘤，目前这些疗法均处于1期和2期临床试验阶段。
参考资料：
https://ir.ziopharm.com/node/16141
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