Cell子刊:iPSC来源的NK细胞经过基因编辑后显示出更强大的抗肿瘤活性

文章来源: 医麦客 于2020-07-07 14:25:11发布 新闻转自各大新闻媒体,新闻内容并不代表本网立场!如有侵权请联系管理员删除!

近日,加大圣地亚哥分校(UCSD)和挪威奥斯陆大学医院的一个研究团队,开发了一种基因编辑的“现货”NK细胞疗法,临床前研究数据表明对急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)具有更强的抗肿瘤活性。该研究发表在 Cell Stem Cell 期刊上。

 

▲ 图片来源:cell

 

 

超级NK细胞公司

 

首先,研究人员将合格供体的皮肤或血细胞重编程为诱导多能干细胞(iPSC),再定向分化为NK细胞(iPSC-NK)。该策略可以产生标准化的细胞群,而无需根据患者特定的情况分化细胞,从而实现一个批次治疗成百上千患者的“现货”细胞疗法

 

随后,研究团队将iPSC-NK细胞的CISH基因敲除掉,该基因调控含SH2蛋白(CIS)的表达,CIS是细胞因子信号传导的重要负调节因子,能够抑制细胞因子信号传导。研究表明:敲除了CISH基因的NK细胞(CISH -/- iPSC-NK具有更强的抗肿瘤活性,以及更长的持久性。

 

▲ NK细胞与CISH -/- NK细胞免疫机制对比示意图(图片来源:cell

 

该研究的通讯作者Dan S.Kaufman博士表示:“CISH的删除使得NK细胞失去了一个有效的内部抑制检查点,该检查点在细胞因子(例如IL-15)刺激NK细胞时表达。且在人类白血病小鼠模型中,敲除了CISH基因的NK细胞能够有效治愈小鼠模型,而接受没有经过修饰的NK细胞的小鼠则死于白血病。”

 

研究表明,可以通过编辑源自iPSC的NK细胞,敲除细胞内的抑制基因,从而改善NK细胞的活化。该研究中,证明了CISH的缺失至少以两种不同的方式增强了NK细胞的功能

 

(1)CISH的缺失导致IL-15抑制信号传导的丢失,即使在IL-15低浓度下,也能改善NK细胞的活化和功能;

 

(2)CISH的缺失导致NK细胞的代谢重编程,使得NK细胞在能量利用方面变得更加有效,从而改善了功能。

 

▲ Dan S.Kaufman博士(图片来源:stemcells.ucsd.edu

 

事实上,在生物制药行业,iPSC来源的NK细胞被用于治疗癌症的多项临床研究正在进行中。Kaufman博士对此表示:“我们希望CISH -/- iPSC-NK细胞能够为肿瘤患者提供更多的治疗选择。”

 

Kaufman博士团队的下一步目标是完善CISH -/- iPSC-NK细胞,并将研究成果转化为临床试验。

 

NK细胞疗法的大金额交易

 

目前,NK细胞疗法已经成为一个炙手可热的领域。自然杀伤细胞(natural killer cell, NK细胞)是人体先天免疫系统的一部分,能对身体内遇到的各种病原体迅速作出反应,是抵御危险感染或异常细胞的第一道防线,是身体对抗癌症的正常储备。

 

与其他免疫细胞(T细胞、B细胞)不同的是:通常情况下,T细胞需要检测到靶细胞表面的MHC,才会引起细胞因子的释放,进而导致靶细胞裂解或凋亡;而NK细胞可以在没有抗体或MHC的情况下,识别这些细胞并进行快速的免疫响应。

 

因NK细胞不同于T细胞的非特异性识靶及杀伤机制,吸引了众多的研究者和投资者的关注。

 

▲ NK细胞(图片来源:NIAID

 

2018年10月1日,Dragonfly Therapeutics宣布与默沙东公司达成了一项高达6.95亿美元的许可协议,默沙东将可以获得使用TriNKET™平台开发的一系列实体瘤项目的专有权。双方既没有公开项目的数量,也没有公开实体瘤的类型。

 

2018年12月13日,Celgene公司更是以总计2400万美元的预付款、未来的里程碑和特许权使用费,获得Dragonfly Therapeutics的2种TriNKET™免疫治疗候选药物的授权许可。

 

2019年9月,Nkarta Therapeutics获得了由Samsara BioCapital领投的1.14亿美元B轮融资,以支持其“现货”NK细胞产品的临床开发计划。Nkarta的主要候选产品NKX101,是一款靶向NKG2D的同种异体NK细胞,目前正在血液瘤和实体瘤中进行临床试验。

 

2020年4月2日,Fate Therapeutics宣布,与强生(Johnson & Johnson)旗下杨森(Janssen)生物科技公司达成了高达31亿美元的合作协议,该合作将利用Fate公司的iPSC产品平台和杨森公司专有的肿瘤抗原binders来创建新型CAR-NK和CAR-T细胞候选产品。

 

此外,还有其它不少大型制药公司都纷纷布局NK细胞领域,例如武田(Takeda)、艾伯维(AbbVie)、BMS/Celgene等。

 

结语

 

在近期医麦客报道中,基因编辑出现的频率不低。在科研人员的努力下,基因编辑技术不断的在更新迭代,同时也在各个适应症上面显示出强大的潜力,无论是肿瘤,还是遗传疾病、传染性疾病(例如HIV)、病毒性传染病(例如病毒性角膜炎)等领域,都取得了出色的成绩。




 

参考资料:

https://www.fiercebiotech.com/research/gene-editing-turns-immune-cells-into-more-potent-cancer-killers

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S193459092030206X?via%3Dihub

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-06/uoc--pi061120.php



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