近日，加大圣地亚哥分校（UCSD）和挪威奥斯陆大学医院的一个研究团队，开发了一种基因编辑的“现货”NK细胞疗法，临床前研究数据表明对急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)具有更强的抗肿瘤活性。该研究发表在 Cell Stem Cell 期刊上。
超级NK细胞公司
首先，研究人员将合格供体的皮肤或血细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC），再定向分化为NK细胞（iPSC-NK）。该策略可以产生标准化的细胞群，而无需根据患者特定的情况分化细胞，从而实现一个批次治疗成百上千患者的“现货”细胞疗法。
随后，研究团队将iPSC-NK细胞的CISH基因敲除掉，该基因调控含SH2蛋白（CIS）的表达，CIS是细胞因子信号传导的重要负调节因子，能够抑制细胞因子信号传导。研究表明：敲除了CISH基因的NK细胞（CISH -/- iPSC-NK）具有更强的抗肿瘤活性，以及更长的持久性。
▲ NK细胞与CISH -/- NK细胞免疫机制对比示意图（图片来源：cell）
该研究的通讯作者Dan S.Kaufman博士表示：“CISH的删除使得NK细胞失去了一个有效的内部抑制检查点，该检查点在细胞因子（例如IL-15）刺激NK细胞时表达。且在人类白血病小鼠模型中，敲除了CISH基因的NK细胞能够有效治愈小鼠模型，而接受没有经过修饰的NK细胞的小鼠则死于白血病。”
研究表明，可以通过编辑源自iPSC的NK细胞，敲除细胞内的抑制基因，从而改善NK细胞的活化。该研究中，证明了CISH的缺失至少以两种不同的方式增强了NK细胞的功能：
（1）CISH的缺失导致IL-15抑制信号传导的丢失，即使在IL-15低浓度下，也能改善NK细胞的活化和功能；
（2）CISH的缺失导致NK细胞的代谢重编程，使得NK细胞在能量利用方面变得更加有效，从而改善了功能。
▲ Dan S.Kaufman博士（图片来源：stemcells.ucsd.edu）
事实上，在生物制药行业，iPSC来源的NK细胞被用于治疗癌症的多项临床研究正在进行中。Kaufman博士对此表示：“我们希望CISH -/- iPSC-NK细胞能够为肿瘤患者提供更多的治疗选择。”
Kaufman博士团队的下一步目标是完善CISH -/- iPSC-NK细胞，并将研究成果转化为临床试验。
NK细胞疗法的大金额交易
目前，NK细胞疗法已经成为一个炙手可热的领域。自然杀伤细胞（natural killer cell, NK细胞）是人体先天免疫系统的一部分，能对身体内遇到的各种病原体迅速作出反应，是抵御危险感染或异常细胞的第一道防线，是身体对抗癌症的正常储备。
与其他免疫细胞（T细胞、B细胞）不同的是：通常情况下，T细胞需要检测到靶细胞表面的MHC，才会引起细胞因子的释放，进而导致靶细胞裂解或凋亡；而NK细胞可以在没有抗体或MHC的情况下，识别这些细胞并进行快速的免疫响应。
因NK细胞不同于T细胞的非特异性识靶及杀伤机制，吸引了众多的研究者和投资者的关注。
2018年10月1日，Dragonfly Therapeutics宣布与默沙东公司达成了一项高达6.95亿美元的许可协议，默沙东将可以获得使用TriNKET™平台开发的一系列实体瘤项目的专有权。双方既没有公开项目的数量，也没有公开实体瘤的类型。
2018年12月13日，Celgene公司更是以总计2400万美元的预付款、未来的里程碑和特许权使用费，获得Dragonfly Therapeutics的2种TriNKET™免疫治疗候选药物的授权许可。
2019年9月，Nkarta Therapeutics获得了由Samsara BioCapital领投的1.14亿美元B轮融资，以支持其“现货”NK细胞产品的临床开发计划。Nkarta的主要候选产品NKX101，是一款靶向NKG2D的同种异体NK细胞，目前正在血液瘤和实体瘤中进行临床试验。
2020年4月2日，Fate Therapeutics宣布，与强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen）生物科技公司达成了高达31亿美元的合作协议，该合作将利用Fate公司的iPSC产品平台和杨森公司专有的肿瘤抗原binders来创建新型CAR-NK和CAR-T细胞候选产品。
此外，还有其它不少大型制药公司都纷纷布局NK细胞领域，例如武田（Takeda）、艾伯维（AbbVie）、BMS/Celgene等。
结语
在近期医麦客报道中，基因编辑出现的频率不低。在科研人员的努力下，基因编辑技术不断的在更新迭代，同时也在各个适应症上面显示出强大的潜力，无论是肿瘤，还是遗传疾病、传染性疾病（例如HIV）、病毒性传染病（例如病毒性角膜炎）等领域，都取得了出色的成绩。
参考资料：
https://www.fiercebiotech.com/research/gene-editing-turns-immune-cells-into-more-potent-cancer-killers
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S193459092030206X?via%3Dihub
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-06/uoc--pi061120.php
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