非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL）是常见的血液系统B细胞系列恶性肿瘤，以化疗、放疗、造血干细胞移植、分子靶向药物及治疗性抗体为主的传统治疗手段，使得80%的患者达到完全缓解（CR），但对于治疗复发难治性患者，目前治疗手段疗效有限，能够达到1年生存率的患者不足30%。

自2013年，采用基因工程技术特异靶向CD19的CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体修饰T细胞）在该类疾病的治疗中获得突破后，2015年此类疗法被《Science》列为全球十大科技进展之首（与免疫检查点PD1/CTLA4治疗并列）。之后，CD19-CART作为活细胞药物也在美国上市，同时也引发了国内在该领域的蓬勃发展。

近日，由解放军总医院生物治疗科韩为东教授团队自主设计研发的Tandem  CD19/CD20  CAR-T细胞疗法，用于治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤临床研究项目的最新研究成果，在血液领域专业学术期刊Blood上在线发表。实验数据表明，与目前国际上该类型的最佳报道数据比较（完全缓解率54%，中位PFS 5.9个月），该研究具有更高的完全缓解率，更长的缓解持续时间，具有强大而持久的抗肿瘤反应。

CD19/20 TanCAR7-T细胞是一款CD19和CD20串联表达于T细胞表面的CAR-T细胞疗法（自体），目前正在进行一项开放性单臂I/II a期试验（NCT03097770）。研究主要目的是评估TanCAR7-T细胞的安全性和耐受性。次要研究目的是对疗效、无进展生存期和总生存期进行评估。

该研究截止2018年9月，入组33例患者，因预培养不成功、单采失败、疾病进展、不良反应等原因，最终28例患者接受TanCAR7-T细胞治疗并进行疗效评估。其中，患者年龄＞60岁(7/28，25%)，≤60岁(21/28，75%)，病理学诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤(57%)、滤泡性淋巴瘤(21%)、转化滤泡性淋巴瘤(11%)、其他(11%)；82%（23/28）的患者为III或IV期疾病；79%（22/28）的患者接受过3线及以上抗肿瘤治疗。

在这项研究中，中位随访时间为19.1个月，客观缓解率(ORR)为79%，其中完全缓解(CR)率为71%。15/28例（54%）患者处于持续完全缓解状态。未达中位PFS和OS。治疗后6个月无进展生存率为79%，12个月为64%。另外，14例患者（50％）发生细胞因子释放综合征（CRS），其中36％（5/14）的患者为1％或2级，14％（2/14）的为３级；未发现3级或更高水平的CAR－T细胞相关性脑病综合征（CRES）的病例。一名患者死于与治疗相关的严重肺部感染。

此外，在前不久的ASCO 2020会议上，韩为东团队还报道了该疗法的另一项临床研究，对74例可评估的患者进行了随访。数据显示：中位时间为13.5个月，62例 (84% ) 患者获得了客观缓解，55例 (74%)患者获得了完全缓解；中位PFS和OS未达到。

研究表明，CD19并不是CAR-T细胞针对B细胞恶性肿瘤的唯一有效靶标，除它之外，还存在CD20、CD22、CD123等众多靶点。因而，一些原本表达CD19的癌细胞，会在CAR-T疗法的压力下，转而表达其他类型的B细胞恶性肿瘤靶标蛋白。

而双靶点的CAR-T细胞疗法能够双管齐下，在靶向CD19的同时，选择性地靶向另外一个B细胞恶性肿瘤靶标，这样即便癌细胞产生了逃避机制，这款疗法也能及时调转目标，对癌细胞进行持续攻击。

目前，针对CAR-T细胞的脱靶现象，国内外已有许多机构和公司开发了双靶点和鸡尾酒/序贯的CAR-T疗法。

早在2017年，由河北森朗生物科技有限公司研发成功的CD19+CD22双靶点CAR-T技术，在河北医科大学第二医院成功救治了一名22岁的白血病青年，这是全国首次采用CD19+CD22双靶点CAR-T技术进行临床研究的成功案例，它的成功证明了具有百变特性的CAR-T治疗技术必将成为众多恶性肿瘤患者的福音。

目前，韩为东教授团队除了CD19/20 CAR-T细胞疗法外，该团队还在研究CD19/22 CAR-T细胞疗法，目前读取的临床数据显示CD19/22 CAR-T拥有良好的持久性。



 

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