日前，《柳叶刀》子刊The Lancet Oncology发表了一项由日本国立癌症研究中心的研究团队进行的临床试验结果。在这项开放标签，单臂，2期临床试验中，研究人员使用默沙东（MSD）的重磅PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）和卫材公司（Eisai）的酪氨酸激酶抑制剂Lenvima（lenvatinib）联用，作为一线或二线疗法，治疗晚期胃癌患者。试验结果表明，这一组合疗法在晚期胃癌患者中达到100%的疾病控制率（DCR）和69%的总缓解率（ORR）。研究人员在论文中表示，这是Keytruda/Lenvima组合首次作为一线或二线疗法，在治疗晚期胃癌患者时获得积极临床结果。
胃癌是在亚洲国家多发的癌症类型。它是日本第二大最常见的癌症类型。在中国，它是在肺癌之后的第二大癌种。中国的胃癌发病和死亡人数均占全球近50%。其中的主要原因之一是大约80%的中国胃癌患者在确诊时已经是晚期。他们的治疗选择较少，而且疗效存在局限。
Keytruda是默沙东公司开发的重磅PD-1抑制剂，它已经获得FDA批准，作为三线疗法，治疗复发性PD-L1阳性胃癌或胃食管连接部腺癌患者。然而这篇论文指出，Keytruda单药疗法在一线或二线治疗这些患者时达到的缓解率只有15%左右，并未显著优于化疗，因此开发克服胃癌对PD-1抑制剂耐药性的组合疗法势在必行。
Lenvima是一款能够抑制VEGF受体酪氨酸激酶和其它酪氨酸激酶类型的多激酶抑制剂。在动物试验中，它能够显著降低肿瘤相关巨噬细胞的水平和提高CD8阳性T细胞的浸润，从而增强PD-1抑制剂的抗肿瘤活性。因此，日本国立癌症研究中心的研究人员在这项2期临床试验中评估Lenvima与Keytruda联用的效果。
这一临床试验总计招募了29名晚期胃癌患者，其中14名初治患者，15名接受过一种前期疗法的治疗。19名患者为PD-L1阳性（CPS>1），10名患者PD-L1 CPS<1。对肿瘤的分子生物学特征的进一步检测显示，只有2名患者为错配修复缺陷（MMR-deficient）患者，患者的中位肿瘤突变负荷为10.0（5.0-15.9）。
试验结果表明，在中位随访时间达到12.6个月时，29名患者中20名患者获得缓解，其中包括一名错配修复缺陷患者。如果刨除两名错配修复缺陷患者，剩余27名患者的ORR仍然达到了70%。一线和二线治疗患者的缓解率非常类似。所有患者的肿瘤都得到控制，9名疾病稳定的患者中8名的肿瘤大小与基线相比有所减小。患者的中位无进展生存期（PFS）为7.1个月，中位总生存期尚未达到。
▲接受Keytruda/Lenvima组合疗法治疗的患者肿瘤最大缩小幅度（图片来源：参考资料[1]）
进一步探索性分析显示，在PD-L1阳性患者中，ORR达到84%，在PD-L1 CPS<1的患者中，ORR也达到了40% （4/10）。有21名患者的肿瘤突变负荷（TMB）可以被评估，在高TMB患者中（TMB>10），ORR达到82%，在低TMB患者中，ORR为60%。
研究人员在论文的讨论部分指出，在3期临床试验KEYNOTE-062中，Keytruda作为一线疗法，单药治疗PD-L1阳性晚期胃癌患者时的ORR只有16%，PFS只有2.0个月。Lenvima在1期临床试验中虽然显示出临床活性，但是没有患者获得客观缓解。然而将这两款药物联用，在这一临床试验中达到了69%的ORR和7.1个月的PFS，并且没有患者在首次评估时疾病出现进展。这些结果意味着组合疗法与单药疗法此前的临床结果相比，显著提高了患者的临床后果。
研究人员也同时指出，这一研究是一个单中心，非随机研究，而且样本数目较小。因此它的发现仍然需要通过验证性临床试验的检验。值得一提的是，这项试验中招募的患者均为日本患者。对3期临床试验KETNOTE-062的亚组分析表明，亚裔患者可能更能够从Keytruda的治疗中获益。
靶向VEGF信号通路的药物与免疫检查点抑制剂联用的组合模式近年来已经在治疗多种癌症类型中告捷。去年Nature Reviews Drug Discovery上的一篇综述显示，这一组合模式已经获得批准治疗肾细胞癌（pembrolizumab+axitinib；avelumab+axitinib），子宫内膜癌（pembrolizumab+lenvatinib）和非小细胞肺癌（atezolizumab+bevacizumab+化疗）。而近日，罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq与VEGF-A抑制剂Avastin构成的组合疗法也获得FDA批准，一线治疗肝细胞癌患者，这一组合成为十几年来，首个优于标准疗法的新治疗方案。
图片来源：参考资料[2]
默沙东和卫材也为Keytruda和Lenvima组合开展了多项临床研究，在多种癌症类型中检验它们的疗效。我们期待这一“强强联手“，不但能够给胃癌患者带来福音，而且造福更多类型的癌症患者。
参考资料：
[1] Kawazoe et al., (2020). Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology, https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30271-0
[2] Merck Oncology Overview, ASCO 2020, Retrieved June 24, 2020, from https://s21.q4cdn.com/488056881/files/doc_presentations/2020/06/MRK-ASCO-2020-Presentation.pdf
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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