近日（6月26日），强生旗下子公司Janssen宣布由于Stelara（ustekinumab，乌司奴单抗）对系统性红斑狼疮（SLE）缺乏疗效，所以决定终止LOTUS III期临床研究。

公司表示，该决定是基于预先计划的中期疗效分析数据所做出的。中期安全结果与Stelara已知的特征一致，没有发现新的安全问题。目前，分析人员，研究参与者与监管机构已被告知这一决定，公司计划对研究数据进行全面分析，并公布结果。终止LOTUS研究的决定不影响乌司奴单抗已有适应症的研究。

Janssen研发部副总裁，风湿疾病业务负责人Alyssa Johnsen博士表示：“这对于等待更好疗法的患者们来说无疑是一个令人失望的结果，希望这些结果能够帮助未来的狼疮研究。某种意义上来说，这对于SLE患者来说依然是一种积极的消息。”

LOTUS（NCT04060888）是一项全球，随机，双盲，安慰剂对照，平行组III期临床研究，旨在评估乌司奴单抗对于活动性系统性红斑狼疮患者的安全性和有效性。该研究入组516名患者，包括受狼疮影响较大的少数族裔代表。本次研究的主要终点是第52周时，实现SRI-4（系统性狼疮反应指数）应答的患者比例。除此之外，曾计划在中国开展的III期临床研究LOTUS-C（NCT03517722）也将取消。

LOTUS（NCT04060888）

LOTUS-C（NCT03517722）

据了解，LOTUS计划的启动主要是基于一项2017完成的名为STELARA SLE II期临床研究数据。该研究是一项全球，随机，安慰剂对照II期临床研究，共入组了102位经SLICC标准诊断为血清反应阳性，并且正在接受标准治疗，但病情仍然活跃的SLE成人患者。研究的主要终点是第24周时，实现SRI-4（系统性狼疮反应指数）应答的患者比例。

彼时，研究结果积极达到了主要终点，即与安慰剂组31%的应答率相比，治疗组达标率为60%。不过在其他次要终点方面，例如疾病活动度PGA从基线的变化、实现BICLA缓解的患者比例等，均未达到统计学的显著差异。

乌司奴单抗是全球首个全人源“双靶向”白介素抑制剂，同时作用于白介素12（IL-12）和白介素23（IL-23）。IL-12和 IL-23都是异源二聚体细胞因子，有着共同的亚基 p40，位于信号转导的上游。IL-12和 IL-23的两个亚基分别与相应的受体结合后会激活 JAK2和 TYK2激酶，在下一步的转录因子激活层面，IL-12激活 STAT4，而 IL-23激活STAT3和 STAT4转录因子，从而引发下游的一系列基因的表达，发挥其生物学功能。IL-12和IL-23是2种天然存在的蛋白质，被认为在免疫介导的炎症性疾病中发挥了关键作用，包括斑块型银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮等。

乌司奴单抗能够通过与IL-12和IL-23所共有的p40亚单位相结合，阻止其与细胞表面的受体IL-12 β1相结合，来抑制这2种前炎性细胞因子。

乌司奴单抗最早于2009年获得FDA批准用于中重度斑块状银屑病成人患者。2013年与2016年，乌司奴单抗又获得了银屑病关节炎和克罗恩病适应症。2017年和2019年，该药又获批用于治疗青少年中重度斑块状银屑病和溃疡性结肠炎。

至此至此，乌司奴单抗已获批适应症包括治疗：

• 光疗或系统治疗的12岁及以上中度至重度斑块型银屑病青少年及成人患者

• 作为单药或联合甲氨蝶呤用于18岁及以上活动性银屑病关节炎成人患者

• 接受其他药物治疗失败或不耐受的18岁及以上克罗恩病成人患者

• 治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者

在中国， 2017年12月，乌司奴单抗上市申请在中国获得NMPA批准，商品名喜达诺。2019年6月，强生公司在华制药子公司西安杨森制药有限公司宣布，乌司奴单抗注射液正式在中国上市。今年3月，该药在中国获批第二适应症——中重度克罗恩病成人患者。

Stelara作为最早上市的Th17通路抗体，一直以来是是强生的主力品种。根据公司2019年财报显示，2019年Stelara销售额为63.61亿美元，相比2018年的52.51亿美元和2017年的40.11亿美元，保持了相对稳定的高速增长。然而面对不断涌现的新一代产品，Stelara作为标准疗法一再被当作头对头对象进行研究，对手包括自家的Tremfya，礼来的Taltz，诺华Cosentyx等。

参考来源：

1. Janssen Announces Discontinuation of Phase 3 LOTUS Study Evaluating Ustekinumab in Systemic Lupus Erythematosus, Janssen

2. J&J scuttles PhIII lupus program on failed data analysis, John Carroll/EndPoint News

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