近日（2020年6月29日），Audentes Therapeutics报道第二名接受了Audentes Therapeutics的基因疗法--AT132的罕见的遗传性神经肌肉疾病患者死亡。目前Audentes已放弃了今年将要提交的AT132申请批准计划，并暂停了临床试验。
XLMTM是一种严重的、威胁生命的罕见神经肌肉疾病，其特征是极端的肌肉无力、呼吸衰竭和早期死亡。XLMTM是由MTM1基因突变引起肌管蛋白缺乏或者功能障碍，而MTM1基因对于肌肉细胞成熟及保护是必需的。
AT132使用AAV8载体将肌管蛋白1基因拷贝至患者肌肉细胞，并改善了疾病症状。日前，AT132已被FDA授予RMAT、罕见儿科疾病、快速通道和孤儿药称号，同时也被EMA授予PRIME指定以及孤儿药称号。
而在约一个月前，Audentes将第一名患者死亡的消息告知了患者社区。此患者在接受AT132治疗后，出现了严重不良反应，出现了肝功能衰竭，最终死于败血症。
这次Audentes在声明中报告了第二名患者死亡情况的详细细节。初步发现表明，死亡的直接原因是败血症。
该患者在服用AT132后的四到六周内患上了以高胆红素血症为特征的进行性肝功能不全，并且对标准治疗没有反应，尽管积极接受了治疗，但该患者仍就死于细菌感染和败血症，目前该公司还在收集有关该例患者死亡的其他信息。
如同上个月报告的患者死亡案例一样，该患者也是接受高剂量AT132治疗的三名老年患者之一， 他们接受了高剂量的AT132（3x1014 vg /kg），此次其中观察到了新的肝胆疾病严重不良事件（SAE）。尽管有关这两种死亡的调查仍在进行中，但初步报告表明，两名死亡患者的临床过程相似。此外，在其他接受较高剂量AT132的老年患者中也看到了类似的严重不良事件（SAE）。
这三名SAE患者中具有明显相似特征，包括年龄较大，体重较重，以及具有肝胆病史，并且均为AT132（3x1014 vg /kg）高剂量组患者。值得注意的是，在接受低剂量AT132（1x1014 vg/kg）治疗的6例患者中，尽管其中有4位有肝胆疾病史，但并未有一例经历过肝SAE。
注：AT132的给药剂量按Kg计算，而体重较高的患者将承受更大的病毒载量，而此名死亡患者的体重较重。此前一些研究表明全身施用大剂量的腺相关病毒（AAV）载体会直接损害肝细胞并引起炎症。
基于AT132两次导致患者死亡的严重不良事件，Audentes已经放弃了今年申请批准计划，尚不清楚Audentes何时提交批准申请，但提交申请的时间与Astellas有关。
2019年12月2日， Astellas以每股60.00美元现金收购Audentes，总价约30亿美元，AT132也囊括其中 。
目前，Audentes正在调查导致SAEs的相关信息，不论是最终审查结果是因为高剂量AAV还是其他原因所致患者死亡，基因治疗病毒载体的安全性问题仍需重点警惕。
早在20多年前，基因治疗导致的首个死亡案例在就给了当时基因治疗的狂热追捧者当头一棒。
1999年，18岁的亚利桑那男孩杰西・基辛格（Jesse Gelsinger）在美国宾夕法尼亚大学参加一项由James Wilson领导的基因治疗临床试验，在接受病毒注射的9月13日当晚，基辛格便陷入高烧和深度昏迷。在几天之内，他的多个脏器出现严重衰竭。9月17日，基辛格被宣布脑死亡。
杰西・基辛格的死亡，使人们对基因治疗的狂热迅速降温。随着此消息的迅速扩散，各国监管机构立刻采取行动，叫停了所有正在进行的基因治疗的临床试验。从此基因治疗领域陷入了相当长的一段沉寂期。
随后研究者们重点对病毒载体进行了改良和优化，基因治疗领域也在慢慢的复苏，相关试验也开始逐渐恢复。截止2019年底，全球有3001个基因治疗相关临床试验在开展。
但不得不提的是，基因治疗引发的相关死亡案例仍就在上演，虽然现在个别死亡案例远不会像20多年前杰西・基辛格对基因治疗领域打击之深远、沉重，但是依附于病毒载体发展起来的基因治疗，如果不跨过病毒载体的安全性大关，也只能如被扼住命运的喉咙一般，无法得到真正喘息。
1.https://www.joshuafrase.org/get-involved/recensus-study.php
2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/deaths-audentes-gene-therapy-trial-derail-filing-plan
扫描上面二维码在移动端打开阅读
